Sitokrom P450 isoform 2C9 (CYP2C9) merupakan enzim utama
pemetabolisme fenitoin. Inhibisi enzim ini dapat menyebabkan peningkatan
kadar plasma fenitoin. Simetidin diketahui meningkatkan kadar plasma
fenitoin dalam tubuh. Saat ini, interaksi antara fenitoin dan simetidin secara
molekuler belumlah jelas. Suatu metodologi komputasional, penambatan
molekuler, berorientasi pada afinitas ikatan struktur kompleks yang terbentuk
antara ligan dengan makromolekul target secara tiga dimensi (3D). Berdasar
alasan tersebut, peneliti dapat menggunakannya untuk menganalisis interaksi
yang terdapat pada struktur kompleks yang terbentuk. Program penambatan
molekuler yang paling banyak digunakan, AutoDock, memperlihatkan
efisiensi kegunaan menilai ligan yang terikat pada situs aktifnya, sehingga
dapat digunakan untuk memahami interaksi antara fenitoin dan simetidin
pada CYP2C9.
Struktur 3D CYP2C9 yang digunakan adalah struktur kompleks
dengan flurbiprofen (PDB ID 1R9O) yang memiliki konformasi terbuka dan
struktur kompleks dengan S-warfarin (PDB ID 1OG5) yang memiliki
konformasi tertutup. Hasil penambatan molekuler menggunakan struktur
kristal 1R9O lebih efektif dibandingkan 1OG5. Substrat fenitoin distabilkan
pengikatannya pada CYP2C9 dengan adanya ikatan hidrogen, interaksi
dengan Arg108 sebagai residu kationik, interaksi hidrofobik khususnya dengan residu Phe114. Sedangkan inhibitor simetidin distabilkan pengikatannya pada CYP2C9 dengan adanya ikatan hidrogen dengan
beberapa residu asam amino termasuk Glu300 yang juga berperan sebagai
residu anionik, serta adanya interaksi hidrofobik. Simetidin menjadi inhibitor
kompetitif CYP2C9 pada situs pengenalan substrat fenitoin.
