Sebagai respons dari stress yang dirasakan di dalam pekerjaannya, perawat berisiko tinggi mengalami perasaan lelah secara emosional atau yang kerap disebut burnout. Pencegahan burnout pada perawat dapat dilakukan melalui beberapa mekanisme koping, di antaranya melalui peningkatan kesejahteraan spiritual. Penelitian ini menggunakan teknik regresi linear sederhana untuk melihat peran kesejahteraan spiritual terhadap burnout pada perawat dan teknik regresi linear berganda untuk melihat peran kedua dimensi kesejahteraan spiritual terhadap perawat. Penelitian ini melibatkan 126 orang perawat dari salah satu rumah sakit di Jakarta dengan rentang usia 22–53 tahun serta menggunakan Spiritual Well-Being Scale untuk mengukur kesejahteraan spiritual dan Oldenburg Burnout Inventory untuk mengukur burnout. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kesejahteraan spiritual secara signifikan dapat menjelaskan 14.2% varians burnout pada perawat (β = -.386, p < .001). Kedua dimensi dapat menjelaskan 19% varians burnout pada perawat, namun hanya dimensi kesejahteraan eksistensial yang secara signifikan berpengaruh terhadap burnout pada perawat (β = -.553, p < .001). Dimensi kesejahteraan religius ditemukan tidak berpengaruh terhadap burnout pada perawat. Hasil penelitian ini menunjukkan pentingnya kesejahteraan spiritual dan kesejahteraan eksistensial yang baik pada perawat agar dapat melindungi mereka dari dampak negatif dari praktik keperawatan.