Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

Abstrak :
Latar belakang: Sepsis merupakan salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas pada anak. Untuk optimalisasi tatalaksana sepsis diperlukan penanda yang dapat memprediksi kejadian sepsis, derajat keparahan dan luaran sepsis klinis. Tujuan penelitian: Mengetahui kadar plasma Cit H3 sepsis klinis pada anak dan menganalisa hubungannya terhadap derajat keparahan penyakit dan prognostik survivalnya. Metode penelitian: Penelitian observasional pendekatan kohort prospektif dilakukan pada anak usia satu bulan sampai 18 tahun dengan diagnosis sepsis klinis sejak Pebruari - Mei 2018 di RSUPN Cipto Mangunkusumo, Jakarta. Penilaian skor PELOD-2, pSOFA dan Cit H3 dilakukan saat diagnosis ditegakkan dan 48 jam kemudian. Mortalitas dipantau selama tujuh hari. Hasil: Diperoleh 67 anak memenuhi kriteria dengan median kadar plasma Cit H3 1.210 800-32.160 ng/mL. Berdasarkan sepsis-3, kadar plasma Cit H3 pasien sepsis lebih tinggi dibandingkan curiga sepsis. Sensitivitas dan spesifisitas kadar plasma Cit H3 ge; 1.200 ng/mL sebagai penanda kejadian sepsis adalah 83,3 dan 75,7. Perubahan kadar plasma Cit H3 dalam 48 jam berhubungan dengan progresifitas sepsis klinis. Citrullinated histone H3 berkorelasi dengan skor PELOD-2 r=0,338;P

---

Background: Sepsis is a life threatening organ dysfunction causing high morbidity and mortality in children thus, a highly predictive septic marker to forecast its severity and predict mortality is needed. Aim: To determine plasma Cit H3 levels in clinically sepsis children and analyze its correlation with disease severity and survival rate. Method: A prospective observational study was conducted in one month ndash 18 years old children with diagnosed clinically sepsis during February ndash April 2018 in Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta. Evaluation of PELOD 2, pSOFA score, and Cit H3 were done when diagnosis initially made and 48 hours after. Patient rsquo s survival was observed for 7 days. Results: Sixty seven children with clinically sepsis had median plasma Cit H3 level 1,210 800 ndash 32,160 ng mL. The plasma Cit H3 level in patients who diagnosed with sepsis sepsis 3 was higher than suspected sepsis. As marker sepsis event, plasma Cit H3 level with cut off point ge 1,200 ng mL has sensitivity 83,3 and specificity 75.5. Changes in plasma Cit H3 level in the first 48 hours was significantly correlated with changes in clinical outcome. Plasma Cit H3 level also correlated with PELOD 2 and pSOFA score. Using survival analysis, plasma Cit H3 level ge 1,200 ng mL significantly increased mortality rate. Conclusion: Plasma Cit H3 level correlates with severity and survival rate of clinically diagnosed sepsis.

Abstrak :

Sirtuin 1 (SIRT1) adalah famili  kelas III dari protein histon deasetilasi (HDAC) dan reaksinya bergantung  dengan  NAD⁺. Aktivator SIRT1 menyerupai pembatasan kalori merupakan pendekatan terapi untuk diabetes mellitus tipe 2. Pencarian obat dapat dilakukan dengan metode  in silico untuk mempercepat dan memfasilitasi identifikasi kandidat senyawa terbaik dan karakteristik fisikokimia dan pemilihan hit-to-lead.

Penelitian ini bertujuan untuk mengeksplorasi dan mengidentifikasi senyawa tanaman obat yang menyerupai CR (calorie restriction mimetic) dari Basis Data Herbal Indonesia (HerbalDB) http://herbaldb.farmasi.ui.ac.id yang berpotensi sebagai kandidat untuk aktivator SIRT1  melalui kombinasi metode in silico dan in vitro. Pemodelan farmakofor diperoleh dengan dua cara yaitu  menggunakan ko-kristal yang terikat pada daerah allosterik SIRT1 dan senyawa-senyawa yang digunakan sebagai aktivator SIRT1. Kemudian, model ini digunakan untuk penapisan virtual dengan HerbalDB. Senyawa yang diperoleh diidentifikasi menggunakan penambatan molekul dengan program AutoDock4Zn dan simulasi dinamika molekul 50-ns menggunakan program Amber. Simulasi dinamika molekuler dianalisis menggunakan metode MM-GB(PB) SA. Senyawa yang terpilih diuji secara in vitro menggunakan uji luminesensi SIRT-Glo^TM.

Analisis interaksi ikatan antara ligan dan reseptor SIRT1 (PDB ID 4zzj dan 5btr) menunjukkan selektivitas ligan adanya interaksi hidrofobik pada Leu206, Ile223, Ile227. Interaksi ikatan hidrogen antara [Glu230 dengan Arg446] dan Arg234 (daerah allosterik) dengan Arg446, Val459, His473, Asp475 (daerah katalitik), karena adanya interaksi ini menjadi dekat ke arah daerah substrat. Hasil penapisan virtual menggunakan model farmakofor berbasis struktur adalah mulberrin dan model farmakofor berbasis ligan adalah gartanin, kuinidin dan kuinina sebagai prediksi terbaik aktivator SIRT1. Analisis In silico, perhitungan MM-GB(PB)SA mengkonfirmasi bahwa mulberrin, gartanin, kuinidin, kuinina menunjukkan interaksi ikatan pada daerah allosterik dan uji in vitro nilai EC₅₀ masing-masing adalah 2,10; 1,79; 1,71; 1,14μM. Jadi, dari studi in silico dan in vitro senyawa mulberrin, gartanin. kuinidin, dan kuinina, menjadi kandidat potensial untuk aktivator SIRT1.

 

---

Sirtuin 1 (SIRT1) is a class III family of protein histone deacetylases involved in NAD⁺-dependent deacetylation reactions. It has been suggested that SIRT1 activators, in a therapeutic approach for type 2 diabetes mellitus. Drug design can be performed in silico using molecular dynamic approaches to accelerate and facilitate identification of the best compound candidates and their physicochemical characteristics and hit-to-lead selection.

This study aimed to explore and identify medicinal plant compounds calorie restriction mimetic from Indonesian Herbal Database (HerbalDB) that might potentially become a candidate for SIRT1 activators through a combination of in silico and in vitro methods. Two pharmacophore models were developed using co-crystalized ligands that allosterically bind with SIRT1 similar to the putative ligands used by SIRT1 activators. Then, these were used for the virtual screening of HerbalDB. The identified compounds were subjected to molecular docking with the AutoDock4Zn program and 50-ns molecular dynamics simulation using the Amber program. Molecular dynamics simulation was analyzed using MM-GB(PB)SA methods.  The compounds identified by these methods were tested in an in vitro study using a SIRT-Glo^TM luminescence assay. Interaction analysis between activator ligand and the SIRT1 receptor (PDB IDs 4zzj and 5btr) revealed the ligand’s selectivity for hydrophobic interaction at Leu206, Ile223, Ile227. Hydrogen bond interactions between [Glu230 with Arg446] and Arg234 (allosteric region) with Val459, His473, and Asp475 (catalytic region) brought them close to the bounding substrate area. Virtual screening using structure-based pharmacophores predicted that mulberrin as the best candidate SIRT1 activator. Virtual screening using ligand-based pharmacophores predicted that gartanin, quinidine and quinine to be the best candidates as SIRT1 activators. The molecular docking studies showed the important residues involved were Ile223 and Ile227 at the allosteric region. The MM-GB(PB)SA calculations confirmed that mulberrin, gartanin, quinidine, quinine showed activity at allosteric region and their EC₅₀ in vitro values are 2.10; 1.79; 1.71; 1.14µM, respectively. Thus, mulberrin, gartanin, quinidine, and quinine, to be a potential candidate for SIRT1 activators.

 

Abstrak :
Kanker serviks merupakan kanker nomor dua yang paling sering menyerang perempuan di dunia. Kanker serviks disebabkan oleh Human papillomavirus (HPV) onkogenik. Inhibisi aktivitas Histone deacetylase (HDAC) telah diketahui sebagai strategi potensial untuk terapi kanker. SAHA merupakan inhibitor HDAC yang telah digunakan dalam terapi kanker namun masih memiliki efek samping. Modifikasi SAHA bertujuan untuk meminimalisir efek samping. Penggunaan gugus triazol pada rantai SAHA diketahui telah meningkatkan kemampuan inhibisi pada SAHA dan kurang bersifat toksik. Pada penelitian ini akan dilakukan simulasi dinamika molekul terhadap modifikasi SAHA yang terdiri dari ligan 1c, 2a, dan 2c untuk berinteraksi dengan keenam HDAC dalam kondisi yang dipengaruhi oleh pelarut. Terhadap keenam HDAC kelas II, terlebih dahulu dilakukan docking dengan satu inhibitor SAHA dan satu inhibitor modifikasi. Kemudian hasil docking tersebut dilakukan simulasi dinamika molekul untuk mengetahui afinitas inhibitor dalam kondisi tersolvasi. Hasil dari simulasi dinamika molekul menunjukkan afinitas ligan 2c dengan HDAC 4, 6, dan 7 lebih baik dibandingkan inhibitor SAHA. Afinitas yang baik juga ditunjukkan oleh ligan 2a dan 1c pada HDAC 5 dan 9. Diharapkan dari hasil penelitian ini dapat menjadi acuan untuk mendapatkan inhibitor yang lebih baik.

---

Cervical cancer is second most common cancer in woman worldwide. Cervical cancer caused by human papillomavirus (HPV) oncogene. Inhibition of histone deacetylase (HDAC) activity has been known as a potential strategy for cancer therapy. SAHA is an HDAC inhibitor that has been used in cancer therapy but still has side effects. SAHA modification proposed to minimize side effects. Triazole attachment on the chain of SAHA has been known to enhance the inhibition ability of SAHA and less toxic. In this study, it will be carried out with molecular dynamic simulations of SAHA modifications consisting ligand 1a, 2a and, 2c to interact with six HDAC in hydrated conditions. To all six Class II HDAC, performed docking with SAHA and a modified inhibitor. Then the docking results were carried out molecular dynamics simulations to determine the inhibitor affinities in hydrated conditions. Results from molecular dynamic simulations showed affinities of ligand 2c with HDAC 4, 6, and 7 were better than SAHA. Good affinity was also shown by ligand 2a and 1c on HDAC 5 and 9. The results of this study can be a reference to obtain better inhibitors.