Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"Senyawa jay amin hydroxamic acid (JAHA) merupakan senyawa modifikasi dari suberoyl anilide hydroxamic acid (SAHA) yang merupakan senyawa berbasis ferrocene. Hal ini dikarenakan SAHA memiliki banyak efek samping yang merugikan apabila dikonsumsi. Senyawa berbasis ferrocene telah banyak diteliti sebagai agen terapi maupun sebagai obat kanker. Penelitian ini bertujuan untuk memodifikasi senyawa JAHA pada bagian tutup hidrofobik dan kemudian dilakukan penapisan berdasarkan beberapa parameter yakni nilai ΔGbinding dan drugscan. Penelitian ini dilakukan secara in silico dengan menggunakan metode molecular docking dan simulasi dinamika molekular. Berdasarkan penapisan nilai ΔGbinding hampir semua ligan memiliki nilai ΔGbinding lebih rendah dibandingkan SAHA untuk setiap HDAC, tetapi hanya beberapa ligan yang nilai ΔGbinding lebih rendah dibandingkan JAHA. 10-15 ligan terpilih berdasarkan hasil screening nilai ΔGbinding untuk setiap HDAC kelas II. Ligan tersebut kemudian menjalani drugscan yang meliputi : uji bioavailabilitas oral, druglikeness, drugscore, mutagenisitas, karsinogenisitas dan ADMET/tox. Berdasarkan drugscan tersebut terpilihlah 1 ligan terbaik untuk setiap HDAC yakni ligan M0069j untuk HDAC 4, Homo JAHA 2 y untuk HDAC 5 dan 10, Homo JAHA 3 a untuk HDAC 6 dan 7, dan M0286p untuk HDAC 9. Semua ligan terbaik menjalani simulasi dinamika molekular untuk mengamati kestabilan komplek enzim-ligan tersebut. Hasil simulasi dinamika molekular menunjukkan semua komplek enzim ligan stabil pada kurva RMSD sehingga membuktikan bahwa interaksi kompleks enzim-ligan terbaik merupakan salah satu kandidat alternatif sebagai inhibitor potensial histon deasetilase kelas II Homo sapiens.

---

JAHA as a ferrocene-based compound is the modified compound of suberoyl anilide hydroxamic acid (SAHA). It?s because SAHA has many adverse effect when consumed. Ferrocene-based compounds have been widely examined as a therapeutic agent or as a cancer drug. This study aims to modify JAHA at the hydrophobic cap and then conduct the screening based on several parameters such as ΔGbinding value and drugscan. This study was conducted in silico by using molecular docking and molecular dynamics simulations. Based on screening ΔGbinding value almost all the ligands have ΔGbinding value lower than SAHA for each HDAC, but only few ligands have ΔGbinding value lower than JAHA. Ten until fifteen ligands were selected based on screening result of ΔGbinding value for each enzymes. Then the ligand underwent drugscan screening, and the included parameters are oral bioavailability, druglikeness, drugscore, mutagenicity, carcinogenicity and ADMET/tox. Based on drugscan, one ligand for each HDAC have been selected, which are ligand M0069j for HDAC 4, Homo JAHA 2 y for HDAC 5 and 10, Homo JAHA 3 a for HDAC 6 and 7, also M0286p for HDAC 9. All the best ligands underwent molecular dynamics simulations to observe the stability of the enzyme-ligand complex. The results of molecular dynamics simulations indicated that all the enzyme-ligand complexes are stable showed that at RMSD curve. So, it proved that the interactions of enzyme-ligand complexes is one of the best alternative candidate as a potent inhibitor of histone deacetylase class II Homo sapiens."

"ABSTRACT

Histone Deacetylase (HDAC) enzymes in the human body play an important role in the transcriptional regulation of gene expression. In the last decade, HDAC inhibitors and activators have been explored and have become known as therapeutic agents for many diseases such as osteodystrophy, neurogenerative disorders, cardiomyopathy, cancer, and diabetes. In recent years, the development of HDAC inhibitors or activators to obtain new potent lead compounds has been conducted using in vitro, in vivo, and in silico methods. Some HDAC family inhibitors and activators have been discovered. But some compounds have limitations such as not selectively binding to one of the HDAC variants. Methods: At present, through bioinformation, HDAC family sequences have been revealed, and some in silico methods such as molecular modelling (homology modelling and pharmacophore modelling), virtual screening, and molecular dynamics are widely used to find and develop new potent and selective compounds. Results: The main utilization of molecular modelling in this work is intended to complete the HDAC structure that partially lacks data regarding its amino acid monomer. Virtual screening methods are helpful in finding the best binding affinity of the test compounds. By molecular dynamic simulation, the temperature, time, and pressure can be adjusted to analyze the hydrogen bond. Conclusion: Combining these in silico approaches will be a more effective and efficient solution in finding new lead compounds for HDAC drug discovery research in the future."

"Kanker serviks adalah penyakit atau ketidaknormalan epigenetik yang disebabkan oleh Human papillomavirus (HPV). Ketidaknormalan epigenetik yang dimaksudkan dan berkaitan dengan penyakit ini adalah ketidaknormalan histon deasetilase (HDAC). Kemoterapi merupakan tindakan pengobatan yang bertujuan untuk memperpanjang umur dan memperbaiki kualitas hidup. Inhibitor HDAC merupakan agen terapi yang paling menjanjikan. Oleh karena itu, pengembangan HDAC menjadi area penelitian yang menarik. Pada penelitian ini, SAHA dimodifikasi dengan menggunakan senyawa berbasis organotitanium. Pada penelitian ini, sebanyak ± 1900 senyawa (ligan) telah dirancang dan ditapis melalui simulasi molecular docking. Ligan yang memiliki nilai ΔGbinding terendah dari molecular docking, dianalisis karakter farmakologinya dengan menggunakan beberapa perangkat lunak (software). Beberapa proses tapisan tersebut menghasilkan satu ligan terbaik, yaitu Ti2vm5-4s1r5. Ligan terbaik tersebut kemudian dianalisis melalui simulasi dinamika molekul untuk melihat kestabilannya membentuk kompleks dengan enzim. Kurva RMSD dari simulasi dinamika molekul, menunjukkan bahwa Ti2vm5-4s1r5 stabil dalam kompleks enzim. Berdasarkan hasil tersebut, maka Ti2vm5-4s1r5 dapat menjadi inhibitor HDAC kelas II Homo sapiens yang potensial. ......Cervical cancer is an epigenetic disease or abnormality caused by Human papillomavirus (HPV). Abnormal expression of histone deacetylases (HDACs) has been linked with it. To date, chemotherapy is a palliative treatment aimed at prolonging survival and improving quality of life. HDAC inhibitor is the most promising chemotherapy agent. Therefore, the development of HDAC inhibitors has become an interesting research area. In this research, SAHA was modified by utilizing organotitanium-based compounds. Approximately 1900 compounds has been designed and all of them were screened according to ΔGbinding result from molecular docking simulation. The pharmacological characters of potential ligands with the lowest ΔGbinding were then analyzed using several softwares. This multistep screening process generated one best ligand, Ti2vm5-4s1r5, which was further studied by means of molecular dynamics simulation. The analyses of molecular dynamics simulation revealed that Ti2vm5-4s1r5 stable in complex with each enzyme. So, Ti2vm5-4s1r5 can be potent inhibitor of histone deacetylase class II Homo sapiens."

"Kanker serviks menduduki peringkat kedua yang paling umum terjadi pada wanita, sekaligus menduduki peringkat ketujuh dari seluruh kanker di dunia dengan jumlah kasus sebanyak 529.000 pada tahun 2008 dan lebih dari 85% kasus terjadi di negara berkembang. Salah satu cara untuk mengatasi kanker ini adalah melalui jalur inhibisi enzim HDAC yang memiliki peran strategis dalam regulasi ekspresi gen. Senyawa Suberoyl Anilide Hydroxamic Acid (SAHA) atau Vorinostat merupakan salah satu obat yang telah tersedia secara komersial untuk mengatasi kanker tersebut, namun masih memiliki beberapa efek samping. Pada penelitian ini, dilakukan modifikasi SAHA pada bagian Zinc Binding Group (ZBG) dengan organoselenium untuk mendapatkan ligan yang memiliki efek samping yang lebih rendah. Dari hasil simulasi molecular docking, analisis visualisasi interaksi, dan analisis QSAR, didapatkan ligan lima terbaik, yaitu CC27, HA27, HB28, IB25, KA7. Kelima ligan terbaik ini memiliki afinitas pengikatan yang lebih baik dibanding standar dan juga memiliki interaksi dengan kofaktor Zn2+ pada enzim HDAC yang akan diinhibisi. Dari hasil analisis QSAR, kelima ligan terbaik memenuhi Lipinski's rule of five, tidak memiliki karakter toksik maupun mutagenik, dan memiliki nilai drug score yang baik. Ligan terbaik ini dapat disintesis untuk pengujian klinis lebih lanjut secara in vitro maupun in vivo. Penelitian ini diharapkan dapat menghasilkan inhibitor HDAC yang lebih potensial sebagai obat terbaru untuk terapi kanker serviks.

---

Cervical cancer ranks second as the most common cancer in women, and ranks seventh of all cancers worldwide, with 529.000 cases in 2008 and more than 85% cases occur in developing countries. One way to treat this cancer is through the inhibition of HDAC enzymes which play a strategic role in the regulation of gene expression. Suberoyl Anilide Hydroxamic Acid (SAHA) or Vorinostat is a drug which commercially available to treat the cancer, but still has some side effects.

In this research, SAHA is modified in Zinc Binding Group (ZBG) by organoselenium compound to get ligands which less side effect. From molecular docking simulation, interaction analysis, and QSAR analysis, there are five best ligands, namely CC27, HA27, HB28, IB25, and KA7. These five ligands have better binding affinity than the standards, and also have interaction with Zn2+ cofactor of inhibited HDAC enzymes.

From QSAR analysis, the five ligands meet Lipinski's rule of five, have negative result for toxicity and mutagenicity test, and also have good drug score. The best ligands can be synthesized for further in vitro and in vivo clinical trials. This research is expected to produce more potent HDAC inhibitor as novel drug for cervical cancer treatment."

"Kanker serviks merupakan penyebab kematian kedua terbanyak pada wanita diseluruh dunia. Kanker serviks umumnya disebabkan oleh human pappilomavirus (HPV) onkogenik. Inhibisi aktivitas enzim histone deacetylase (HDAC) merupakan salah satu strategi potensial untuk terapi kanker. Largazol dilaporkan memiliki aktivitas inhibisi lebih besar dibandingkan romidepsin, senyawa peptida siklik dalam obat komersil, Istodax. Pada penelitian ini dilakukan modifikasi largazol pada bagian penghubung, zinc binding group dan hydrophobic cap bertujuan untuk meningkatkan selektivitas dan kemampuan inhibisi. Penambatan molekul terhadap 3429 ligan modifikasi dan standar dilakukan sebagai penapisan virtual dengan hasil 10 ligan terbaik dengan nilai ΔGbinding terendah untuk semua tipe HDAC kelas I Homo sapiens dibandingkan standar. Simulasi dinamika dilakukan pada ligan terbaik dengan nilai ΔGbinding terendah dan drug scan terhadap prediksi sifat farmakologi dan toksisitas terbaik, yaitu ligan Be2L1. Simulasi dinamika dilakukan dalam kondisi dipengaruhi oleh pelarut. Penambatan molekul dan simulasi dinamika dilakukan dengan menggunakan MOE 2008.10. Studi simulasi dinamika menunjukkan bahwa kompleks enzim-ligan ini stabil pada suhu 310 K dengan urutan kestabilan dari yang terbaik berturut-turut adalah HDAC 1, 2, 8 dan 3. ......Cervical cancer is the second largest cause of death in women worldwide. Cervical cancer is generally caused by oncogenic human pappilomavirus (HPV). Inhibition of histone deacetylase (HDAC) activity is one of a potential strategy for cervical cancer therapy. Largazole reported to have greater inhibition activity than rhomidepsin, cyclic peptide compounds in commercial drugs named Istodax. In this research, the modifications of largazole on the linker, zinc binding group and hydrophobic cap aim to improve the selectivity and inhibition activity. The docking of 3429 modification ligands and standards performed as virtual screening and the results are 10 best ligands with the lowest ΔGbinding values for all types of HDAC class I Homo sapiens than standards. Molecular dynamics simulation was performed on the ligand with the lowest ΔGbinding value and the best drug scan results of pharmacological properties and toxicity prediction is Be2L1 ligand. Dynamics simulation conducted in hydrated conditions. Molecular docking and dynamics simulation were performed using MOE 2008.10. Dynamics simulation study showed that enzyme-ligand co."

"Senyawa yang berperan sebagai inhibitor HDAC kelas IIa telah banyak dikembangkan sebagai obat antikanker, antiinflamasi, penyakit Huntington, human papiloma virus dan antidiabetes. Senyawa inhibitor HDAC antara lain golongan hydroxamic acid, peptida siklik, asam alifatik dan benzamide. Metode yang digunakan untuk mencari senyawa inhibitor HDAC kelas IIa salah satunya adalah melalui pendekatan farmakofor 3D berbasis ligan. Senyawa aktif HDAC4 dan HDAC7 dibuat ke dalam dataset training dan test untuk pembuatan dan validasi model farmakofor 3D berbasis ligan menggunakan LigandScout 4.09.1. Model farmakofor terbaik digunakan untuk penapisan virtual terhadap database herbaldb. Senyawa hit yang diperoleh selanjutnya dilakukan penambatan molekul menggunakan AutoDock4Zn, simulasi dinamika molekuler dan perhitungan nilai MMGB/PBSA menggunakan AMBER12. Berdasarkan hasil validasi model farmakofor 3D berbasis ligan, dipilih model farmakofor terbaik yaitu model 6 dan 10 HDAC4 dan model 1 HDAC7. Berdasarkan hasil penapisan virtual diperoleh 6 senyawa hit yaitu artocarpesin, avicularin, dimboa glucoside, eriodictin, luteolin dan mirabijalone c. Proses simulasi dinamika molekul selama 10ns menunjukan bahwa senyawa yang memiliki aktivitas terbaik yaitu senyawa artocarpesin HDAC4 , mirabijalone c dan eriodictin HDAC7. Asam amino esensial HDAC4 meliputi Asp196, Asp290 dan His198 untuk interaksi ZBG. Asam amino esensial HDAC7 meliputi Asp707, Asp801 dan His709 untuk interaksi ZBG. ......Currently, compounds as the inhibitor of HDAC class IIa are developed as anticancer, antiinflammation, Huntington disease, human papilloma virus and antidiabetes. Inhibitor compounds of HDAC are mainly divided into hydroxamic acid, cyclic peptide, aliphatic acid and benzamide. 3D pharmacophore ligand based approached was used to found inhibitor compounds of HDAC class IIa. Active compounds of HDAC4 and HDAC7 were divided into training and test dataset for build and validation of 3D pharmacophore ligand based models using LigandScout 4.09.1. The best pharmacophore model, was used for virtual screening against herbaldb database. After this steps, hit compounds would be docking using AutoDock4Zn, molecular dynamic simulation, and MMGB PBSA calculation score using AMBER12. Based on the results of 3D model validation pharmacophore based ligand, selected models are models of best pharmacophore 6 and 10 HDAC4 and model 1 HDAC7. Based on the results of virtual screening, 6 hit compounds were obtained such as artocarpesin, avicularin, dimboa glucoside, eriodictin, luteolin and mirabijalone c. Molecular dynamics simulation process for 10ns indicate that the compound has the best activity are artocarpesin for HDAC4, mirabijalone c and eriodictin for HDAC7. Essential amino acids for HDAC4 include Asp196, Asp290 and His198 for ZBG interactions. Essential amino acids for HDAC7 include Asp707, Asp801 and His709 for ZBG interaction."