Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"PCSK9 berperan dalam regulasi homeostasis kolestrol dimana meningkatkan kadar LDL-C dengan mendegradasi reseptor LDL (LDL-R). Penelitian mengenai obat inhibitor PCSK9 masih dikembangkan namun metode uji in vivo yang memfasilitasi PCSK9 sangat terbatas terlebih di Indonesia. Maka dilakukan pembuatan model hewan tinggi PCSK9 menggunakan tikus tipe wild yang diinduksi diet tinggi fruktosa mengikuti penelitian yang telah dilakukan pada hamster dan mencit. Penelitian ini dilakukan pada tikus wistar jantan dengan menginduksi diet tinggi fruktosa (HFD) sebanyak 3mL/200grBB selama 3, 4, dan 5 minggu. Plasma dan jaringan ginjal diambil setiap durasi 3, 4 dan 5 minggu dan kadar PCSK9 diukur menggunakan uji ELISA. Sementara ekspresi PCSK9 ginjal dianalisis menggunakan metode western blot. Tikus kelompok HFD menunjukkan kadar PCSK9 plasma yang meningkat signifikan (p<0,05) terhadap kelompok kontrol durasi 3 dan 4 minggu. Durasi optimal peningkatan kadar PCSK9 plasma pada tikus adalah 4 minggu yang menghasilkan kadar PCSK9 sebesar 1389,02 ng/mL. Sementara kadar PCSK9 ginjal menurun signifikan (p<0,05) terhadap kelompok kontrol durasi 3 dan 4 minggu. Ekspresi mature PCSK9 ginjal kelompok HFD lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol.

---

PCSK9 plays a role in the regulation of cholesterol homeostasis which increases LDL-C levels by degrading LDL receptors (LDL-R). Research on PCSK9 inhibitor drugs is still being developed but in vivo test methods that facilitate PCSK9 are limited, especially in Indonesia. Therefore, an animal model for high PCSK9 was created using wild-type rats induced by a high-fructose diet following research that had been conducted on hamsters and mice. This research was conducted on male Wistar rats by inducing a high fructose diet (HFD) of 3mL/200grBW for 3, 4, and 5 weeks. Plasma and kidney tissue were collected every 3, 4 and 5 weeks and PCSK9 levels were measured using the ELISA test. While kidney PCSK9 expression was analyzed using western blot method. The HFD group rats showed significantly increased plasma PCSK9 levels (p<0.05) compared to the control group for 3 and 4 weeks duration. The optimal duration of increasing plasma PCSK9 levels in rats is 4 weeks which results in PCSK9 levels of 1389.02 ng/mL. Meanwhile, kidney PCSK9 levels decreased significantly (p<0.05) compared to the control group for 3 and 4 weeks duration. The expression of kidney mature PCSK9 in the HFD group was higher than the control group."

"Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 adalah protein yang utamanya berasal dari hati dan berperan dalam degradasi reseptor low-density lipoprotein, sehingga menjadikannya target terapeutik yang menjanjikan untuk menunrunkan kolesterol. Pengembangan obat yang menargetkan proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 telah menarik banyak perhatian, namun adanya keterbatasan penelitian model in vivo dengan hewan wild type yang mampu merepresentasikan kondisi manusia dapat menghambat proses pengembangan obat. Sebuah studi menunjukkan diet tinggi fruktosa dapat meningkatkan proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 pada manusia. Pada penelitian ini dilakukan pengembangan model hewan proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 dengan tikus wistar jantan yang diinduksi diet tinggi fruktosa menggunakan variasi durasi induksi selama 3, 4, dan 5 minggu. Parameter yang dinilai adalah kadar Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 di plasma dan hati yang diukur dengan ELISA, serta ekspresinya di hati yang dievaluasi dengan western blot. Pada tikus yang diinduksi fruktosa, terdapat peningkatan signifikan kadar Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 di plasma dan hati dibandingkan dengan kontrol (p<0,05) pada durasi 3 dan 4 minggu untuk plasma, serta durasi 3 minggu untuk hati. Western blot menunjukkan mature proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 tereskpresi pada kelompok dengan induksi fruktosa, serta terjadi penurunan ekspresi di minggu ke-3 dan ke-5 jika dibandingkan dengan kontrol. Penelitian ini menunjukkan tikus yang diinduksi fruktosa dapat menjadi pilihan sebagai model hewan proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 dengan durasi induksi selama 4 minggu untuk memberikan hasil yang optimal.

---

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 is a liver-derived protein with an ability to promote degradation of low-density lipoprotein receptor, making it a promising therapeutic target in cholesterol-lowering therapy. The development of drugs targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 has attracted considerable attention, but the limited studies of in vivo model with wild type animals that exhibit similarities to that of a human situation could inhibit the drug development process. Recent study has revealed high fructose diet increased proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in humans. In this study, the development of animal model of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 was carried out using rats induced by fructose with duration of induction variation. Plasma and hepatic proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 were measured with ELISA, while hepatic proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 expression was detected with western blot. A significant increase in plasma and hepatic proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 levels were observed in fructose-induced rats following treatment for 3 and 4 weeks, and 4 weeks, respectively, compared to the control group (p<0,05). Western blot showed proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 was expressed in fructose-induced groups, and there was a decrease in expression in frucotse- induced group treated for 3 and 5 weeks. This study demonstrate that fructose-induced rat has a potential to be animal model of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, with an induction duration of 4 weeks to provide an optimal result."

"ABSTRAK

PCSK9 telah diketahui sebagai molekul yang berperan dalam regulasi kadar kolesterol LDL darah. Belakangan ini, PCSK9 diketahui memiliki mekanisme kerja lain yang melibatkan proses inflamasi, peningkatan Lp(a), aktivasi jaras protrombotik dan platelet, metabolisme triglyceride-rich lipoprotein, serta modifikasi plak yang juga dapat berperan dalam patogenesis berbagai spektrum penyakit aterosklerotik, termasuk IMA-EST. Kemajuan dalam strategi penatalaksanaan IMA-EST telah berhasil meningkatkan kesintasan, akan tetapi sekelompok pasien masih mengalami luaran klinis buruk meski telah mendapatkan tatalaksana optimal. PCSK9 dipikirkan dapat memiliki peranan dalam risiko residual pasien-pasien tersebut. Penelitian ini bertujuan untuk mempelajari hubungan antara konsentrasi PCSK9 saat admisi pada pasien IMA-EST yang menjalani IKPP dengan luaran kardioserebrovaskular mayor. Sebanyak 239 pasien dengan IMA-EST yang menjalani IKPP diperiksakan konsentrasi PCSK9 pada saat admisi. Data luaran kardioserebrovaskular mayor dan data penunjang lain didapatkan dari rekam medik dan follow-up telepon. Terdapat 28 (11,7%) subjek penelitian yang mengalami luaran kardioserebrovaskular mayor dalam 30 hari. Akan tetapi, analisis kesintasan tidak menunjukkan adanya hubungan yang bermakna secara statistik antara konsentrasi plasma PCSK9 dengan luaran kardioserebrovaskular mayor dalam 30 hari. Saat dibandingkan antara tertil 3 dengan tertil 2 konsentrasi PCSK9 didapatkan hazard ratio 1,466 (95%IK 0,579-3,714) serta antara tertil 1 dengan tertil 2 didapatkan hazard ratio 1,257 (0,496-3,185). Dari penelitian ini tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara konsentrasi plasma PCSK9 saat admisi dengan luaran kardioserebrovaskular mayor dalam 30 hari pada pasien IMA-EST yang menjalani IKPP.

PCSK9 telah diketahui sebagai molekul yang berperan dalam regulasi kadar kolesterol LDL darah. Belakangan ini, PCSK9 diketahui memiliki mekanisme kerja lain yang melibatkan proses inflamasi, peningkatan Lp(a), aktivasi jaras protrombotik dan platelet, metabolisme triglyceride-rich lipoprotein, serta modifikasi plak yang juga dapat berperan dalam patogenesis berbagai spektrum penyakit aterosklerotik, termasuk IMA-EST. Kemajuan dalam strategi penatalaksanaan IMA-EST telah berhasil meningkatkan kesintasan, akan tetapi sekelompok pasien masih mengalami luaran klinis buruk meski telah mendapatkan tatalaksana optimal. PCSK9 dipikirkan dapat memiliki peranan dalam risiko residual pasien-pasien tersebut. Penelitian ini bertujuan untuk mempelajari hubungan antara konsentrasi PCSK9 saat admisi pada pasien IMA-EST yang menjalani IKPP dengan luaran kardioserebrovaskular mayor. Sebanyak 239 pasien dengan IMA-EST yang menjalani IKPP diperiksakan konsentrasi PCSK9 pada saat admisi. Data luaran kardioserebrovaskular mayor dan data penunjang lain didapatkan dari rekam medik dan follow-up telepon. Terdapat 28 (11,7%) subjek penelitian yang mengalami luaran kardioserebrovaskular mayor dalam 30 hari. Akan tetapi, analisis kesintasan tidak menunjukkan adanya hubungan yang bermakna secara statistik antara konsentrasi plasma PCSK9 dengan luaran kardioserebrovaskular mayor dalam 30 hari. Saat dibandingkan antara tertil 3 dengan tertil 2 konsentrasi PCSK9 didapatkan hazard ratio 1,466 (95%IK 0,579-3,714) serta antara tertil 1 dengan tertil 2 didapatkan hazard ratio 1,257 (0,496-3,185). Dari penelitian ini tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara konsentrasi plasma PCSK9 saat admisi dengan luaran kardioserebrovaskular mayor dalam 30 hari pada pasien IMA-EST yang menjalani IKPP.

---

ABSTRACTPCSK9 is a molecule that regulates blood LDL cholesterol level. Recent evidences suggest that PCSK9 may also have other independent mechanisms, such as inflammation, increased Lp(a), triglyceride-rich lipoprotein metabolism, activation of prothrombotic pathways and platelets, and modification of atherosclerotic plaque, which all may play a role in the pathogenesis of atherosclerotic diseases, including STEMI. Previous advances in the management of STEMI had succeed in increasing survival. However, some STEMI patients still experienced adverse outcomes eventhough they already received optimal management in accordance with the guidelines. PCSK9 may have a role in the residual risk that those patients have. However, our knowledge regarding this association between plasma PCSK9 level and MACCE in STEMI is still limited. The aim of this study is to evaluate the association between plasma PCSK9 level during admission with MACCE in STEMI patients who underwent primary PCI. In total, 239 patients with STEMI who were treated with primary PCI had their plasma sample drawn during admission and evaluated for PCSK9 level. PCSK9 level was measured with ELISA.  MACCE and other supportive data were taken from the medical records and telephone follow-up. There were 28 study participants who experienced MACCE in 30 days. However, survival analysis did not show a significant association between plasma PCSK9 level and MACCE in 30 days. The hazard ratio for MACCE between the third tertile and the second tertile of plasma PCSK9 level was 1.466 (95%CI 0.579-3.714) and between the first tertile and the second tertile was 1.257 (95%CI 0.496-3.185). There was no significant association between plasma PCSK9 level during admission and 30 days MACCE in STEMI patients treated with primary PCI.

"

"PCSK9 (Proprotein Convertase Substisilin Kexin 9) diketahui berfungsi dalam memetabolisme lipid dalam mendegradasi LDLR (Low Density Lipoprotein Receptor). Penelitian ini dilakukan untuk mengembangkan model hewan tinggi PCSK9 karena terbatasnya model in vivo PCSK9 yang menggambarkan fisiologis manusia. Pada pankreas diketahui memiliki PCSK9, yang berfungsi dapat mempengaruhi sekresi insulin. Insulin merupakan hormon yang diproduksi di beta sel yang terdapat di pankreas dan berfungsi dalam meregulasi gula darah. Pada penelitian ini dilakukan evaluasi efek pemberian HFD (High-Fructose Diet) terhadap peningkatan kadar PCSK9 pada plasma dan pankreas, menggunakan metode uji ELISA dan Western Blot, Kadar PCSK9 pada plasma tikus Wistar (Rattus Novergicus) jantan pada durasi induksi 3 minggu dan 4 minggu terdapat perbedaan yang signifikan (p>0,005), sedangkan kadar PCSK9 pada pankreas berkorelasi positif antara durasi induksi fruktosa dan kadar PCSK9, dimana terjadi peningkatan bersamaan dengan lamanya pemberian HFD berdasarkan analisis statistik peningkatan tersebut tidak signifikan, dengan kadar rata-rata tertinggi pada plasma sebesar 1195,01 ng/ml pada durasi 4 minggu dan pada pankreas memiliki kadar 1029,88 ng/ml pada durasi 5 minggu setelah pemberian HFD. Hasil western blot yang dilakukan pada sampel pankreas tidak dapat dilakukan metode kuantifikasi lebih lanjut, meskipun demikian hasil kualifikasi β-actin memberikan hasil dengan absorbansi tertinggi pada HFD 1 (A= 433,45).

---

PCSK9 (Proprotein Convertase Substicilin Kexin 9) is known to function in lipid metabolism in degrading LDLR (Low Density Lipoprotein Receptor). This research was conducted to develop a tall animal model for PCSK9 due to the limited in vivo PCSK9 model that describes human physiology. The pancreas is known to have PCSK9, which functions to affect insulin secretion. Insulin is a hormone produced in beta cells in the pancreas and functions to regulate blood sugar. In this study, we evaluated the effect of HFD (High-Fructose Diet) administration on increasing PCSK9 levels in plasma and pancreas, using the ELISA and Western Blot test methods. PCSK9 levels in plasma of male Wistar rats (Rattus novergicus) at induction duration of 3 weeks and 4 weeks showed a significant difference (p>0.005), while PCSK9 levels in the pancreas positively correlated between the duration of fructose induction and PCSK9 levels, where there was an increase along with the duration of HFD administration based on statistical analysis the increase was not significant, with the highest average plasma level of 1195.01 ng/ml for 4 weeks duration and in the pancreas having levels of 1029, 88 ng/ml for a duration of 5 weeks after HFD administration. The results of the western blot performed on the pancreas sample could not be carried out by further quantification methods, even though the results of the qualification of β-actin gave the result with the highest absorbance in HFD 1 (A = 433.45)."

"

 

---

 

"

"ABSTRAKLatar belakang: PCSK9 merupakan protein yang berperan dalam regulasi kadar kolesterol LDL darah. PCSK9 diketahui memiliki mekanisme kerja lain yang melibatkan proses inflamasi, peningkatan Lp(a), aktivasi jaras protrombotik dan platelet, metabolisme triglyceride-rich lipoprotein, serta modifikasi plak yang juga dapat berperan dalam patogenesis berbagai spektrum penyakit aterosklerotik, termasuk IMA-EST. Kemajuan dalam strategi penatalaksanaan IMA-EST telah berhasil meningkatkan kesintasan. Polimorfisme R46L gen PCSK9 diketahui memiliki efek proteksi terhadap risiko kardiovaskular. Pada pasien infark miokard, prevalensi pembawa karier mutan R46L sebesar 2,14%. Dalam observasi pasien infark miokard akut didapatkan proporsi pasien yang memiliki kesintasan yang panjang. Polimorfisme R46L gen PCSK9 dipikirkan dapat memiliki peranan dalam mempertahankan kesintasan pasien-pasien tersebut. Tujuan: Penelitian ini bertujuan untuk mempelajari hubungan antara polimorfisme R46L gen PCSK9 pada pasien IMA-EST yang menjalani IKPP dengan luaran kardioserebrovaskular mayor. Metode: Sebanyak 601 pasien dengan IMA-EST yang menjalani IKPP diperiksakan polimorfisme R46L gen PCSK9 pada saat admisi. Data luaran kardioserebrovaskular mayor dan data penunjang lain didapatkan dari rekam medik dan follow-up melalui telepon. Hasil: Tidak ditemukan varian mutan (GT dan TT) polimorfisme R46L gen PCSK9 pada pasien IMA-EST yang menjalani IKPP sehingga analisa hubungan polimorfisme R46L gen PCSK9 terhadap luaran kardioserebrovaskular mayor tidak dapat dilakukan. Kesimpulan: Pada pasien IMA-EST yang menjalani IKPP di RS Jantung Harapan Kita, tidak ditemukan varian mutan R46L gen PCSK9. Analisa hubungan polimorfisme R46L gen PCSK9 terhadap luaran kardioserebrovaskular mayor tidak dapat dilakukan.

---

ABSTRACTBackground: PCSK9 is a protein molecule that regulates serum LDL cholesterol level. Recent data suggest that PCSK9 activity may also work through other mechanisms, such as inflammation, increased Lp(a), triglyceride-rich lipoprotein metabolism, activation of prothrombotic pathways and platelets, and modification of atherosclerotic plaque, which may contribute to the pathogenesis of atherosclerotic diseases, including STEMI. Advances in the management of STEMI have succeeded in increasing survival. Polymorphism R46L of PCSK9 gene has been known to have protective effect on cardiovascular risks. In patients with myocardial infarction, the prevalence of R46L mutation carriers was 2.14%. In the longterm observation of acute coronary syndrome patients, a proportion of patients experienced longer survival. Polymorphism R46L of PCSK9 gene may play a role in longterm survival. Objective: The aim of this study is to evaluate the association between plasma polymorphism R46L of PCSK9 gene with MACCE in STEMI patients who underwent primary PCI. Methods: In total, 601 patients with STEMI who were treated with primary PCI had their plasma sample drawn during admission and evaluated for polymorphism R46L of PCSK9 gene. MACCE and other supportive data were taken from the medical records and telephone follow-up. Results: In this study, no polymorphism R46L of PCSK9 gene was detected. Therefore, its association with MACCE could not be further analysed. Conclusion: There was no polymorphism R46L of PCSK9 gene detected in STEMI patients treated with primary PCI. The analysis of its association with MACCE could not be conducted."

"Tingginya konsentrasi LDL dalam darah merupakan salah satu penyebab utama penyakit kardiovaskular. Beberapa tahun terakhir, fokus utama pengembangan obat penurun kolesterol adalah obat golongan inhibitor PCSK9 karena hasil terapinya dinilai efektif. Hingga kini, pencarian terhadap inhibitor PCSK9 berupa small molecule masih terus dilakukan agar obat tersebut dapat diadministrasikan secara oral. Saat ini terdapat beberapa small molecule hasil penelitian yang berpotensi sebagai inhibitor PCSK9. Tujuan penelitian ini adalah untuk melihat aktivitas inhibisi Polydatin, THSG, dan Resveratrol terhadap PCSK9 dan pengaruhnya terhadap bagian PCSK9 yang merupakan interface dengan LDLR menggunakan Pep2-8 sebagai model. Penelitian ini dilakukan menggunakan metode penambatan molekuler menggunakan AutoDock dan simulasi dinamika molekuler menggunakan AMBER. Hasil penambatan dan simulasi molekuler menunjukkan ketiga ligan uji membentuk beberapa ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik dengan PCSK9 dengan nilai ΔG, MMGBSA, dan okupansi ikatan hidrogen tertinggi dimiliki oleh Polydatin (-10,11 kkal/mol; -48,8742 kkal/mol; 97,90%), diikuti oleh THSG (-9,64 kkal.mol; -45,3654 kkal/mol; 88,50%), dan Resveratrol (-7,98 kkal/mol; -25,2802 kkal/mol; 62,40%). Analisis simulasi dinamika molekuler Pep2-8 dengan PCSK9 menunjukkan nilai MMGBSA -25,0085 kkal/mol dan okupansi ikatan hidrogen tertinggi 78,30% sementara dengan adanya Polydatin (-35,7223 kkal/mol; 81,70%), dengan adanya THSG (-36,1594 kkal/mol; 69,70%), dan dengan adanya Resveratrol (-41,8656 kkal/mol; 84,50%). Dari hasil penelitian dapat disimpulkan terjadi perubahan energi ikatan dan ikatan hidrogen dari PCSK9-Pep2-8 dengan dan tanpa adanya ligan uji sehingga ligan uji mampu menghasilkan perubahan di bagian interface PCSK9 dengan LDLR."

"PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) merupakan regulator Low-Density Lipoprotein (LDL) melalui perannya dalam degradasi Low-Density Lipoprotein Receptor (LDLR) sehingga PCSK9 dapat dijadikan target terapi yang menjanjikan sebagai agen penurun lipid. Inhibitor PCSK9 yang tersedia memiliki beberapa kekurangan. Untuk itu, banyak peneliti mengembangkan obat inhibitor PCSK9 lainnya. Dalam pengembangan obat, model hewan PCSK9 yang sejalan pada manusia dibutuhkan dan dikembangkan melalui induksi suatu nutrisi, misalnya fruktosa. Penelitian efek diet tinggi fruktosa terhadap kadar PCSK9 plasma dan ekspresi PCSK9 otak masih sangat terbatas dan perlu diteliti lebih lanjut. Pada penelitian ini, tikus diberikan diet tinggi fruktosa dengan variasi durasi, yaitu 3 minggu, 4 minggu, dan 5 minggu untuk melihat efeknya terhadap kadar PCSK9 dan ekspresi PCSK9. Pengukuran kadar PCSK9 plasma dan otak dilakukan menggunakan metode ELISA dan ekspresi PCSK9 otak dianalisis menggunakan metode western blot. Hasil menunjukkan bahwa terjadi perubahan kadar PCSK9 pada plasma dan otak tikus dibandingkan kelompok normal. Kadar PCSK9 plasma menunjukkan peningkatan signifikan (p<0,05) pada kelompok 3 minggu dan 4 minggu dibandingkan kelompok kontrol dan kadar PCSK9 plasma tertinggi teramati pada durasi induksi 4 minggu. Kadar PCSK9 otak menunjukkan penurunan signifikan (p<0,05) pada kelompok 3 minggu dan 4 minggu dibandingkan kelompok kontrol. Ekspresi PCSK9 pada otak menunjukkan pola penurunan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Berdasarkan hasil, dapat disimpulkan bahwa model hewan PCSK9 pada tikus berpotensi digunakan sebagai model hewan PCSK9.

---

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) is a Low-Density Lipoprotein (LDL) regulator through its role in Low-Density Lipoprotein Receptor (LDLR) degradation, making PCSK9 a promising therapeutic target as a lipid-lowering agent. The currently available PCSK9 inhibitors have drawbacks. As a result, many researchers have developed PCSK9 other inhibitor drugs. PCSK9 animal model is required in drug development and develops through the induction of a nutrient, such as fructose. Research on the effect of a high-fructose diet on circulating PCSK9 levels and brain PCSK9 expression is still limited dan further research is needed. Thus, in this study, rats were fed a high-fructose diet for 3 weeks, 4 weeks, and 5 weeks to see how it affected PCSK9 levels and expression. The ELISA method was used to measure plasma and brain PCSK9 levels and the western blot method was used to analyze brain PCSK9 expression. The results showed plasma PCSK9 levels increased significantly (p<0,05) in the 3-week and 4-week groups compared to the control group, with the 4-week induction duration producing the highest plasma PCSK9 levels. Brain PCSK9 levels decreased significantly (p<0,05) in the 3-week and 4-week groups when compared to the control group. PCSK9 expression in the brain also decreased when compared to the control group. Based on the findings, the PCSK9 animal model in rats has the potential to be used as a PCSK9 animal model."

"PCSK9 atau Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 merupakan protein manusia yang memiliki peran dalam regulasi lipid dengan meningkatkan konsentrasi LDL dalam tubuh. Terjadinya kenaikan lipid dalam tubuh melebihi kadar normal dapat menyebabkan penyakit dalam tubuh. Saat ini telah terdapat beberapa obat untuk mengobati penyakit karena kelebihan kadar lipid tetapi masih sangat terbatas obat yang bekerja untuk menghambat aktivitas dari PCSK9 sebagai salah satu cara pengobatan. Pencarian obat untuk menghambat PCSK9 dapat dilakukan melalui penggunaan kembali obat dengan menggunakan pemodelan farmakofor. Pada penelitian ini digunakan senyawa training set dan test set PCSK9 dari beberapa dokumen paten dan senyawa decoy set dari DUDE. Senyawa test set dan decoy set digunakan untuk memvalidasi model yang terbentuk. Senyawa training set digunakan untuk membentuk model farmakofor dengan menggunakan perangkat lunak LigandScout. Hasil dari pembentukan, validasi dan optimasi diperoleh model farmakofor terbaik hasil modifikasi feature weight +0.1, memiliki 1 fitur gugus aromatis, 1 fitur hidrofobik, 1 fitur gugus akseptor ikatan hidrogen, dan 1 fitur gugus donor ikatan hidrogen, dengan nilai AUC100% sebesar 0,93; nilai EF1% dan EF5% sebesar 34,0 dan 6,00; nilai sensitivitas sebesar 1; dan nilai spesifisitas sebesar 0,857. Model farmakofor terpilih dijadikan sebagai kueri penapisan virtual database obat FDA-approved dari BindingDB dengan hasil penapisan didapatkan 12 senyawa hasil pemeringkatan terbaik berdasarkan nilai pharmacophore fit score tertinggi yaitu gefitinib, clozapine, carbamazepine, phenylephrine hydrochloride, phenelzine sulfate, bupropion hydrobromide, guanfacine hydrochloride, zaleplon, dapagliflozine, methamphetamine hydrochloride, amoxicillin, lorcaserine hydrochloride. 12 senyawa hasil pemeringkatan dari penelitian adalah senyawa kandidat obat inhibitor PCSK9.

---

PCSK9 or Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 is a human protein that has a role in lipid regulation by increasing the concentration of LDL in the body. The occurrence of an increase in lipids in the body beyond normal levels can cause disease. Currently, there are several drugs to treat disease due to excess lipid levels, but there are still limited drugs that work to inhibit the activity of PCSK9 as a treatment method. The search for drugs to inhibit PCSK9 can be done through drug repurposing using pharmacophore modeling. In this research, the training and PCSK9 test set from several patent documents and the decoy set compound from DUDE used. A test and decoy set compound were used to validate the generated pharmacophore model. The training set compound was use to generated a pharmacophore model using the LigandScout. The results of generation, validation, and optimization of the pharmacophore model obtained the best pharmacophore model modified by feature weight +0.1, which has four feature (1AR, 1H, 1HBA, 1HBD). The value of AUC 100% 0,93; EF1% and EF5% value are 34,0 and 6,00; sensitivity and specificity values are 1 and 0,857. The selected pharmacophore model was used as a virtual screening query for the FDA-approved drug database from BindingDB. The result of the screening obtained 12 compounds with the best ranking based on the highest Pharmacophore fit score, that is gefitinib, clozapine, carbamazepine, phenylephrine hydrochloride, phenelzine sulfate, bupropion hydrobromide, guanfacine hydrochloride, zaleplon, dapagliflozin, methamphetamine hydrochloride, amoxicillin, lorcaserine hydrochloride."

"Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 atau yang dikenal dengan PCSK9 adalah protein yang berasal dari hati dan berperan dalam degradasi reseptor low-density lipoprotein, sehingga menjadikannya target terapeutik yang menjanjikan dalam penurunan kolesterol. Pengembangan obat yang menargetkan PCSK9 telah menarik banyak perhatian, maka dari itu perlu adanya metode pembuatan hewan model PCSK9 yang dapat diterapkan di Indonesia, di mana hewan uji yang paling sering ditemukan dalam penelitian adalah mencit dan tikus tipe wild yang memiliki beragam gen walaupun jenis atau galur yang digunakan sama. Sebuah studi menunjukkan diet tinggi fruktosa dapat meningkatkan kadar dan ekspresi PCSK9 pada manusia. Pada penelitian ini dilakukan pengembangan model hewan PCSK9 dengan tikus Wistar jantan yang diinduksi diet tinggi fruktosa selama 4 minggu. Parameter yang dinilai adalah kadar PCSK9 di plasma dan hati yang diukur dengan ELISA dan ekspresi PCSK9 beserta faktor transkripsi lainnya seperti LDLR, HNF1α, dan SREBP2 hati yang diukur dengan western blot dan RT-qPCR. Pada tikus yang diinduksi fruktosa, terdapat peningkatan yang tidak signifikan terhadap kadar PCSK9 di plasma dibandingkan dengan kontrol (p>0,05). Sedangkan pada hasil ekspresi gen yang diuji dengan western blot dan RT-qPCR, menunjukkan mature PCSK9, LDLR, HNF1α, dan SREBP2 terjadi peningkatan ekspresi yang tidak signifikan (p>0,05) pada kelompok dengan induksi fruktosa dibandingkan kelompok kontrol. Penelitian ini menunjukkan tikus yang diinduksi fruktosa mungkin dapat menjadi pilihan sebagai model hewan PCSK9, namun dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk menjelaskan pengaruh diet tinggi fruktosa terhadap ekspresi PCSK9 dengan menganalisis faktor transkripsi lainnya.

---

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, also known as PCSK9, is a protein originating from the liver and plays a role in the degradation of low-density lipoprotein receptors, making it a promising therapeutic target in cholesterol reduction. The development of drugs targeting PCSK9 has garnered significant attention, hence there is a need for methods to create PCSK9 animal models that can be applied in Indonesia, where the most commonly used test animals in research are wild-type mice and rats with diverse genes, even within the same strain or type. A study shows that a high fructose diet can increase the levels and expression of PCSK9 in humans. In this research, a PCSK9 animal model was developed using male Wistar rats induced with a high fructose diet for 4 weeks. The parameters evaluated were PCSK9 levels in plasma and liver measured by ELISA and PCSK9 expression along with other transcription factors such as LDLR, HNF1α, and SREBP2 in the liver measured by western blot and RT-qPCR. In fructose-induced rats, there was an insignificant increase in plasma PCSK9 levels compared to the control (p>0.05). Meanwhile, the gene expression results tested with western blot and RT-qPCR showed that mature PCSK9, LDLR, HNF1α, and SREBP2 had an insignificant increase in expression (p>0.05) in the fructose-induced group compared to the control group. This study indicates that fructose-induced rats may be a viable option as a PCSK9 animal model, but further research is needed to explain the impact of a high fructose diet on PCSK9 expression by analyzing other transcription factors."