Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"Inhibitor Dipeptidil peptidase (DPP-4) sebagai salah satu obat diabetes melitus tipe 2 memiliki keamanan dan profil tolerabilitas yang baik. Namun efek penghambatan inhibitor DPP-4 tidak selektif menargetkan enzim DPP-4 karena terdapat enzim lain yang memiliki kedekatan dengan DPP-4. Penghambatan selain enzim DPP-4 menyebabkan efek toksik sehingga diperlukan rancangan obat yang selektif menargetkan enzim DPP-4. Senyawa dengan struktur dasar kuinazolinon mampu berinteraksi dengan Tyr631 dan Tyr547 sedangkan cincin pirolidin pada vildagliptin dapat berinteraksi dengan Ser630 pada enzim DPP-4. Berdasarkan hal tersebut perlu dilakukan sintesis hibrid cincin pirolidin pada vildagliptin dengan senyawa turunan kuinazolinon. Penelitian ini bertujuan untuk mensintesis senyawa turunan kuinazolinon baru yaitu “4-(4-Metoksifenil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-2-on”. Sintesis senyawa memerlukan dua tahap. Tahap pertama melalui reaksi kondensasi aldol antara 4-metoksibenzaldehid dengan sikloheksanon dalam kondisi basa. Tahap kedua melalui reaksi adisi-1,4 michael dan reaksi nukleofilik intramolekular antara senyawa tahap pertama dengan urea dalam kondisi basa. Rendemen senyawa tahap pertama dan kedua adalah 86,23% dan 13,24%. Hasil uji kemurnian menggunakan KLT dengan 3 fase gerak yang berbeda menunjukkan bercak tunggal. Hasil uji kemurnian dengan titik lebur senyawa tahap pertama dan kedua menunjukkan jarak lebur sempit yaitu 153-154˚C  dan 82-84˚C. Hasil karakterisasi menggunakan IR pada senyawa tahap pertama dan kedua memberikan gugus-gugus fungsi yang sesuai. Hasil karakterisasi proton menggunakan Resonansi Magnetik Inti Proton (H-NMR) pada senyawa tahap kedua menunjukkan puncak pada δ3,8 ppm(s), δ7,45 ppm(d) & δ6,8 ppm(d), δ7,60  ppm(d) & δ5,62 ppm(s) yang secara berturut-turut merupakan karakterisasi dari proton benzena, metoksi, dan amida pada senyawa tahap kedua (4-(4-Metoksifenil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-2-on). Oleh karena itu disimpulkan bahwa senyawa tahap pertama dan kedua murni dan sesuai.

---

DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase – 4 ) inhibitors as a T2DM drug had a good safety and tolerability profile. However, the inhibitory effect of DPP-4 inhibitors had not selectively target the DPP-4 enzyme because there were other enzymes which had close proximity to DPP-4. Inhibition to other DPP beside DPP-4 enzyme can cause a toxic effect, so it was necessary to design drugs which selectively target the DPP-4 enzyme. Compounds with the basic structure of quinazolinone can interact with Tyr631 and Tyr547 while the pyrrolidin ring on vildagliptin can interact with Ser630 on the DPP-4 enzyme. Based on this, it was necessary to synthesized hybrid a pyrrolidin ring of vildagliptin with quinazolinone derrivatives. This research had purpose to synthesized a new quinazolinone derivatives compound, namely “4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-one”. The synthesis of the compound required two steps. The first step was through the reaction aldol condensation reaction between 4-Metoxybenzaldehyde and cylcohexanone under alkaline conditions. The second stage was through reaction 1,4-adition michael and nucleofilic intramolecular reactions between the compounds of the first step and urea under alkaline conditions. The yields of the compounds in the first and second step is 86,23% and 13,24%. The results of the purity testing used TLC with 3 different mobile phases showed a single spot. The results of the purity test with melting points determination of the compounds in the first and second steps showed narrow melting ranges 153-154˚C and 82-84˚C. The result of the characterization used FT-IR on the second step compound showed the appropriate functional groups. The result of proton characterization used Proton Nuclear Magnetic Resonance (H-NMR) on the compound of the second step showed peaks at δ3,8 ppm(s), δ7,45 ppm(d) & δ6,8 ppm(d), δ7,60  ppm(d) & δ5,62 ppm(s) which respectively characterized the protons of benzene, methoxy, and amide in the second step compound 4-(4-Methoxyphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-on. In conclusion, the first and second step compound are pure and appropriate. "

"Inhibitor dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) merupakan salah satu golongan obat yang digunakan untuk terapi diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) yang bekerja dengan menghambat degradasi hormon GLP-1 dan GIP oleh DPP-4. Vildagliptin merupakan inhibitor DPP-4 berbasis 2-sianopirolidin yang poten, akan tetapi vildagliptin memiliki beberapa efek samping, seperti penyakit jantung koroner dan gagal ginjal. Vildagliptin juga memiliki selektivitas yang kurang baik terhadap keluarga DPP yang lain. Turunan kuinazolinon adalah salah satu jenis inhibitor DPP-4, inhibitor jenis ini adalah inhibitor yang poten dan selektif. Oleh karena itu, dirancang senyawa inhibitor DPP-4 yang baru, yaitu senyawa 1-(2-{[4-(4-klorofenil)-2-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-5- il]amino}asetil)pirolidin-2-karbonitril untuk meningkatkan selektivitas terhadap DPP-4 menggunakan turunan quinazolinon agar dapat berinteraksi dengan situs S2 ekstensif. Senyawa tersebut akan disintesis menggunakan prinsip hibridisasi antara turunan kuinazolinon dengan gugus farmakoforik dari vildagliptin melalui 6 tahap sintesis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melakukan sintesis dan karakterisasi senyawa tahap 1 ((2E)-2-[(4-klorofenil)metiliden]sikloheksan-1-on) dan senyawa tahap 2 (4-(4- klorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-2-on). Senyawa tahap 1 disintesis dengan mereaksikan 4-klorobenzaldehid dengan sikloheksanon menggunakan pelarut etanol dan katalis NaOH. Senyawa tahap 2 disintesis dengan mereaksikan senyawa tahap 1 dengan urea menggunakan pelarut etanol dan katalis KOH. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sintesis senyawa tahap 1 dan tahap 2 diperoleh yield berturut-turut adalah 75,94% dan 17,22%. Karakterisasi senyawa tahap 1 dan tahap 2 menggunakan FT-IR menunjukkan bahwa terdapat gugus fungsi dan ikatan kimia yang menyusun struktur senyawa tersebut, sedangkan karakterisasi senyawa tahap 2 dengan 1H-NMR menunjukkan adanya proton- proton yang sesuai dan tidak sesuai dengan senyawa 4-(4-klorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,8- oktahidrokuinazolin-2-on yang menunjukkan bahwa senyawa tersebut belum murni.

---

DPP-4 inhibitors are a class of drugs used for type 2 diabetes mellitus therapy that inhibit the degradation of GLP-1 and GIP by DPP-4. Vildagliptin is a potent 2-cyanopyrrolidin- based DPP-4 inhibitor, but it has some adverse effects, such as coronary heart disease and kidney failure. Vildagliptin also has poor selectivity to other DPP families. The quinazolinone-derived is a type of DPP-4 inhibitors that is potent and selective. Therefore, a new DPP-4 inhibitor is designed, namely 1-(2-[(4-(4-chlorophenyl)-2-oxo- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-5-yl)amino]acetyl)pyrrolidin-2-carbonitrile to increase the selectivity over DPP-4 using quinazolinone derivative to interact with the S2 extensive subsite of DPP-4. The compound will be synthesized using hybridization principle between quinazolinone derivate and the pharmacophoric group of vildagliptin that requires 6 steps of synthesis. This research aims to synthesize and characterize the step 1 compound ((2E)‐2‐[(4‐chlorophenyl)methylidene]cyclohexan‐1‐one) and step 2 compound (4‐(4‐chlorophenyl)‐1,2,3,4,5,6,7,8‐octahydroquinazolin‐2‐one). The step 1 compound was synthesized by reacting 4-chlorobenzaldehyde with cyclohexanone using ethanol as a solvent and NaOH as a catalyst. The step 2 compound was synthesized by reacting step 1 compound with urea using ethanol as a solvent and KOH catalyst. The results showed that the synthesis of step 1 and step 2 compounds obtained yields are 75.94% and 17.22%, respectively. The characterization using FT-IR showed that there were functional groups and chemical bonds that compose the structure of these compounds. While the characterization of step 2 compound using 1H-NMR showed that there were protons correspond and not correspond to the compound 4-(4-chlorophenyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-one, which indicates that the compound is not pure."

"Inhibitor Dipeptidil Peptidase-4 (DPP-4) merupakan salah satu pengobatan untuk diabetes melitus tipe 2 dengan efektivitas yang baik. Contoh obat pada golongan obat inhibitor DPP-4 adalah vildagliptin. Vildagliptin memiliki potensi yang baik sebagai antidiabetes dibandingkan obat lainnya, tetapi kekurangannya adalah kurang selektif terhadap famili DPP lainnya. Terdapat metode hibridisasi molekular yaitu modifikasi senyawa untuk pengembangan obat baru yang dapat meningkatkan efektivitas serta meminimalisasi efek samping yang tidak diinginkan. Turunan kuinazolinon terbukti dapat berperan sebagai antidiabetes karena dapat berikatan pada situs aktif dari enzim DPP-4 yaitu adanya ikatan hidrogen antara nitrogen pada cincin kuinazolin dengan Tyr631. Oleh karena itu, dirancang senyawa turunan dari kuinazolinon sebagai pengembangan obat inhibitor DPP-4 yang akan dihibridisasi dengan gugus farmakofor dari vildagliptin. Sintesis hibridisasi farmakofor vildagliptin dan turunan kuinazolinon akan menghasilkan senyawa “(2R)-1-(2-{[4-(3,4-dimetoksifenil)-2-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-5-il]amino}asetil)pirolidin-2-karbonitril” yang memerlukan beberapa tahap sintesis. Dalam penelitian ini, sintesis dilakukan hingga tahap ke 2 untuk memperoleh fragmen turunan kuinazolinn yang dapat dihibridisasi dengan gugus farmakofor vildagliptin. Tahap 1 dilakukan sintesis (2E)-2-[(3,4-dimetoksifenil)metiliden]sikloheksan-1-on dari senyawa 3,4-dimetoksibenzaldehid dan sikloheksanon, didapatkan senyawa murni dengan yield 67,466%. Tahap 2 dilakukan sintesis senyawa 4-(3,4-dimetoksifenil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-2-on dari hasil sintesis tahap 1 dan urea dalam KOH etanolik, didapatkan rendemen sebesar 40,1061%. Hasil sintesis dilakukan uji kemurnian dengan KLT dan uji jarak lebur serta karakterisasi dengan spektrofotometri FT-IR. Hasil uji kemurnian dan spektrofotometri FT-IR menunjukkan reaksi berjalan dengan baik sehingga menghasilkan senyawa sesuai dengan yang diinginkan. Tetapi hasil sintesis tahap 2 pada spektra 1H-NMR terlihat masih adanya pengotor.

---

Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) inhibitor is one of the treatments for diabetes mellitus type 2 with good effectiveness. An example of a drug in the DPP-4 inhibitor is vildagliptin. Vildagliptin has good potential as an antidiabetic compared to other drugs, but the drawback is less selective toward other DPP families. There is a molecular hybridization method, as a compound modification for the development of new drugs that can increase effectiveness and minimize side effects. Quinazolinone derivatives have been shown to act as antidiabetic because they can bind to the active site of the DPP-4 enzyme, can be seen from the hydrogen bond between the nitrogen on the quinazoline ring with Tyr631. Therefore, a quinazolinone derivative as a DPP-4 inhibitor drug development that would be hybridized with the pharmacophore group of vildagliptin. The hybridization synthesis of vildagliptin pharmacophore and quinazolinone derivatives will produce “(2R)-1-(2-{[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1,2,3,4,5,6,7, 8-octahydroquinazoline-5-yl]amino}acetyl)pyrrolidin-2-carbonitrile" which requires several stages of synthesis. In this research, a two-step synthesis will be carried out to obtain a quinazolinone derivative fragment that can be hybridized with the pharmacophore group of vildagliptin. The first step was the synthesis of (2E)-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]cyclohexane-1-one from 3,4-dimethoxybenzaldehyde and cyclohexanone. The yield of pure compound obtained in the first step is 67.466%. In step 2, the compound 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-one was synthesized from the product of step 1 and urea in ethanolic KOH. The yield of compound obtained in the second step is 40,1061%. The product obtained from the synthesis is then tested using TLC, the determination of the melting point, and FT-IR. The results of the purity test and FT-IR showed that the reaction went well and produced compounds as desired. However, the product of step 2 in the 1H-NMR spectra still show impurities."

"Diabetes mellitus tipe 2 memiliki tingkat prevalensi yang meningkat setiap tahunnya. Salah satu obat yang semakin dikembangkan untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 adalah inhibitor DPP-4. Pengembangan obat inhibitor DPP-4 yang memiliki struktur inti kuinazolinon menghasilkan senyawa yang selektif, serta memiliki potensi, onset, dan durasi yang baik. Dalam rangka pengembangan obat inhibitor DPP-4 turunan kuinazolinon baru, senyawa 2-([4-okso-2-(N,N-dibutilaminometil)kuinazolin-3-il]amino)benzonitril dirancang berdasarkan prinsip bioisosterisme pada senyawa yang telah ada. Sintesis tersebut memerlukan beberapa tahapan. Penelitian ini bertujuan untuk memperoleh senyawa antara tahap 1 dan 2 dari sintesis senyawa 2-([4-okso-2-(N,N-dibutilaminometil)kuinazolin-3-il]amino)benzonitril. Tahap 1 yaitu sintesis asam 2-(bromoasetamido)benzoat dengan mereaksikan senyawa asam antranilat dengan senyawa bromoasetamido bromida dalam pelarut DMF-dioksan (1:1). Tahap 2 yaitu sintesis senyawa asam 2-(2-[dibutilamino]asetamido)benzoat dengan cara merefluks senyawa hasil sintesis tahap 1 dan dibutilamina dalam aseton dengan penambahan kalium karbonat dan kalium iodida. Produk 2 dimurnikan menggunakan metode KLT preparatif. Produk hasil sintesis diuji kemurniannya dan dikarakterisasi strukturnya dengan menggunakan FTIR. Hasil sintesis tahap 1 diperoleh rendemen sebesar 82,49%, sementara tahap 2 diperoleh rendemen sebesar 74,14%. Karakterisasi produk 1 dengan FTIR menunjukkan bahwa gugus amina dari senyawa asam antranilat telah tersubstitusi dengan amida dan memunculkan puncak C-Br pada spektrum. Karakterisasi senyawa pada produk 2 menunjukkan bahwa terdapat penghilangan puncak C-Br dan penambahan puncak baru yang mengindikasikan gugus C-H alifatis serta gugus karboksilat terionisasi. Berdasarkan hasil tersebut diindikasikan bahwa senyawa antara 1 yaitu asam 2-(bromoasetamido)benzoat dan senyawa antara 2 yaitu asam 2-(2-[dibutilamino]asetamido)benzoat telah berhasil disintesis.

---

Type 2 diabetes mellitus has an increasing prevalence every year. One of the antidiabetic medications that are being developed is DPP-4 inhibitors. DPP-4 inhibitors drug development with quinazolinone main structure give good selectivity, also has good potency, onset, and duration. In the development of a new drug DPP-4 inhibitor with quinazolinone main structure, the compound 2- ([4-oxo-2-(N,N-dibutylaminomethyl)quinazolin-3-il] amino)benzonitrile was designed based on bioisosterism principle from existing compounds. The synthesis of the compound requires several steps. This study aims to obtain intermediate compounds from the synthesis of 2-([4-oxo-2-(N,N-dibutylaminomethyl)quinazoline-3-yl]amino)benzonitrile with the first two steps. The first step was the synthesis of 2-(2-bromoacetamido)benzoic acid by reacting anthranilic acid and bromoacetyl bromide in DMF-dioxane (1:1) solvent. The second step was the synthesis of 2-(2-[dibutylamino]acetamido)benzoic acid by refluxing the first product with dibutylamine in acetone with the addition of potassium carbonate and potassium iodide. Purification of the compound was done by preparative layer chromatography. The purity of the products were tested and characterized by FTIR. The first product of the synthesis was obtained with a yield value of 82.49%, while second product was obtained with a yield value of 74.14%. The characterization result from the first product by FTIR showed that amine group from anthranilic acid compound was substituted with amide and gave C-Br peak in the spectra. The characterization of the second product showed that C-Br peak disappeared, while aliphatic CH group and ionized carboxylate group appeared. Based on these results, the first intermediate compound, 2-(2-bromoacetamido)benzoic acid, and the second intermediate compound, 2-(2-[dibutylamino]acetamido)benzoic acid were successfully synthesized."

"Inhibitor Dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) merupakan salah satu golongan obat anti diabetes oral yang bekerja menghambat DPP-4 dalam menginaktivasi GLP-1 yang umumnya terjadi secara cepat. Namun, karena masih sedikit variasi obat antidiabetes golongan inhibitor DPP-4, membuka peluang untuk ditemukannya senyawa lain yang berfungsi sebagai inhibitor DPP-4. Studi ini bertujuan untuk mempelajari analisis penambatan molekul senyawa turunan arilmetilamin dengan DPP-4 dan menemukan parameter farmakofor yang optimum untuk proses selanjutnya yaitu, menemukan senyawa kandidat dari turunan arilmetilamin sebagai inhibitor DPP-4. Proses penambatan molekul dilakukan menggunakan software Autodock terhadap senyawa turunan arilmetilamin pada salah satu makromolekul kokristal DPP-4. Parameter farmakofor yang optimum didapatkan dari software LigandScout. Fitur farmakofor yang dihasilkan dari 33 senyawa turunan arilmetilamin divalidasi menggunakan test set yang terdiri dari senyawa actives dan decoy yang didapatkan dari DUD-E. Sebanyak 33 senyawa turunan arilmetilamin yang diuji dengan metode penambatan molekul menunjukan interaksi dengan triad katalitik (Glu 205, Glu 206, Ser 630) dari DPP-4 dan memiliki energi ikatan yang baik (G) yaitu dibawah-8,00 kkal/mol. Model farmakofor terbaik dengan nilai model farmakofor 0,9666 yang divalidasi dengan 1.079 active dan 41.373 decoy menghasilkan nilai parameter EF1% = 3,1, EF5% = 3,1, dan AUC100% = 0,50. Nilai tersebut di bawah parameter yang terdapat DUD-E. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa senyawa turunan arilmetilamin memiliki potensi sebagai inhibitor DPP-4 terbukti dari analisis interaksi yang terjadi dalam penambatan molekul, namun belum didapatkan fitur farmakofor yang optimum untuk proses penemuan senyawa kandidat senyawa turunan arilmetilamin sebagai DPP-4 inhibitor.

---

Dipeptydil Peptidase 4 (DPP-4) inhibitor is a class of oral antidiabetic drugs that works to inhibit activity of DPP-4 in process of inactivating GLP-1 which occurs quickly. However, there are few variations of antidiabetic drugs in that class, it opens up opportunities for other compounds to be developed as DPP-4 inhibitors. This study aims to learn about molecular docking analysis of arylmethylamine derivatives with DPP-4 and to find the optimum pharmacophore parameter for the next process. Therefore, this study can found lead compound from arylmethylamine derivatives as DPP-4 inhibitors. The molecular docking process was carried out using Autodock software. Meanwhile, the optimum pharmacophore parameters were obtained from LigandScout software. The pharmacophore features produced from arylmethylamine derivative compounds were validated using test set, consisting of actives and decoy compounds obtained from DUD-E. Molecular docking of 33 arylmethylamine derivative compounds show interactions with the catalytic triad (Glu 205, Glu 206, Ser 630) from DPP-4 and have good value of energy bond(G) which is below -8.00 kcal/mol. The best pharmacophore model with a value of scoring model pharmacophore 0.9666 was validated with 1,079 active and 41,373 decoys. This validation produced parameter values EF1% = 3.1, EF5% = 3.1, and AUC100% = 0.50 which are still below with parameters shown at DUD-E site. These results conclude that arylmethylamine derivatives have potential as DPP-4 inhibitors as showed by the interaction analysis that occurs in molecular docking, but the optimum pharmacophore feature has not been obtained for the process of finding arylmethylamine derivative lead compounds as DPP-4 inhibitors."

"ABSTRAKInhibitor Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) menjadi obat yang semakin penting dalam pengobatan diabetes melitus tipe-2, namun beberapa golongan obat ini memiliki efek samping seperti nyeri sendi yang bisa menjadi parah hingga pankreatitis, diperkirakan efek samping ini muncul terkait dengan penghambatannya terhadap enzim DPP-8 dan DPP-9. Untuk mengembangankan inhibitor DPP-4 baru yang memiliki aktivitas penghambatan yang tinggi terhadap DPP-4 dan penghambatan yang rendah terhadap DPP-8 dan DPP-9 maka dilakukan virtual screening pada lebih dari 10 juta molekul, dengan membangun workflow virtual screening menggunakan metode Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) berbasis artificial intelligence (AI). Lima algoritma machine learning regresi dan empat algoritma machine learning klasifikasi digunakan untuk membangun workflow virtual screening. Algoritma yang memenuhi syarat untuk model QSAR regresi adalah Support Vector regression dengan R2pred 0,78 sedangkan model QSAR klasifikasi adalah Random Forest dengan akurasi 92,21%. Dari hasil virtual screening didapatkan senyawa hit dengan pIC50 diatas 7,5 sebanyak 2.716 senyawa. Hasil penambatan molekul beberapa senyawa hit ke enzim DPP-4, DPP-8 dan DPP-9, didapatkan senyawa hit potensial adalah senyawa CH0002. Senyawa hit ini dapat dikembangkan lebih lanjut sebagai inhibitor DPP-4 dan workflow virtual screening pada penelitian ini dapat diterapkan pada target lainnya.

---

ABSTRACTDipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are becoming an important drugs in the treatment of type 2 diabetes mellitus, but some classes of these drugs have side effects such as joint pain that can become severe to pancreatitis, these side effects appear to related with their inhibition against other DPP enzymes. This study aims to find DPP-4 inhibitor hit compounds that are selective against DPP-8 and DPP-9 enzymes. virtual screening is carried out on more than 10 million molecules, by building a virtual screening workflow using Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) method based on Artificial Intelligence (AI). Five regression algortihms and four classification algorithms machine learning were used to build virtual screening workflows. The algorithm that qualifies for the QSAR regression model was Support Vector regression with R2pred 0,78 while the classification QSAR model was Random Forest with an accuracy of 92,21%. Results of virtual screening obtained hit compounds with pIC50 above 7,5 were 2.716 compounds. Results of molecular docking from several hit compounds to the enzymes DPP-4, DPP-8 and DPP-9, potential hit compound was CH0002. This hit compound can be further developed as a DPP-4 inhibitor and virtual screening workflow in this study can be applied to other targets."