Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"Di dalam studi ini, kami mengidentifikasi parameter fisiologis yang paling penting dalam menentukan dosis serap (DS) individual organ at risk (OAR) dan tumor di dalam Peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT). Oleh karena itu, global sensitivity analysis (GSA) dengan metode Sobol dan model physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) digunakan. Model PBPK seluruh-tubuh yang telah dibangun untuk perencanaan pengobatan PRRT untuk pasien-pasien meningioma digunakan. Parameter-parameter fisiologis of interest untuk analisis GSA merupakan parameter yang sebelumnya telah diestimasi dari data biokinetik dan dilaporkan di dalam literature, yaitu densitas reseptor organ Rd, aliran serum organ f, laju degradasi, dan laju pengikatan peptide. GSA dengan metode Sobol dipilih berdasarkan akurasinya untuk studi-studi sensitivitas. Sebuah toolbox GSA berbasis MATLAB yang umum digunakan (https://www.safetoolbox.info/) dan program in-house berbasis software MATLAB  (versi R2018b) digunakan untuk analisis. Metode sampling dengan distribusi log-normal digunakan untuk menghindari nilai-nilai negatif dari parameter-parameter yang disampel. Efek-efek utama S_i dan efek-efek total S_Ti dihitung dan dianalisis menggunakan program GSA dan model PBPK untuk identifikasi pentingnya masing-masing parameter model i untuk individualisasi DS di dalam PRRT. Untuk menjamin konvergensi dari nilai S_i and S_Ti, berbagai jumlah simulasi model hingga 15000 sampel digunakan. Variabilitas inter-individual DS tumor (koefisien variasi KV mencapai 97.05%) lebih tinggi dibandingkan OAR (mis. Ginjal KV sekitar 31.59%). Densitas reseptor teridentifikasi sebagai parameter yang paling penting yang menentukan DS dari tumor, mis. [Rd_TU2]: S_i = 0.856, S_Ti = 0.951. Hasil yang sama juga ditemukan untuk OAR dimana densitas reseptor memiliki efek utama dan efek total yang paling tinggi  [Rd_K]: S_i = 0.802, S_Ti = 0.963. Kami telah menunjukan implementasi GSA yang pertama kali dengan metode Sobol untuk identifikasi parameter-parameter yang paling penting untuk individualisasi DS di dalam PRRT. Hasil yang kami miliki menyarankan pengukuran yang akurat terhadap densitas-densitas reseptor untuk sebuah penentuan DS tumor dan OAR yang akurat.

---

In this study, we identified the most important physiologic parameters determining the individual organ at risk and tumor absorbed doses (ADs) in Peptide-receptor radionuclide therapy (PRRT). Therefore, a global sensitivity analysis (GSA) with Sobol method and a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model were used. A whole-body PBPK model that has been developed for treatment planning in PRRT therapy for meningioma patients was used. The physiologic parameters of interest for the GSA analysis were the parameters that have been previously estimated from the biokinetic data and were reported in the literature, i.e. the organ receptor densities Rd, organ flows f, organ release rates, and peptide binding rate. GSA with Sobol method was chosen based on its accuracy for sensitivity studies. A widely used GSA MATLAB-based toolbox (https://www.safetoolbox.info/) and an in-house program based on MATLAB software (version R2019b) were used for the analysis. The sampling method with a log-normal distribution was used to avoid any negative values of the sampled parameters. The main effects Si and total effects STi were calculated and analyzed using the GSA program and the PBPK model to identify the importance of each model parameter i for the individualization of the ADs in PRRT. To warrant the convergence of the calculated Si and STi, various numbers of model simulations up to 15000 samples were used. The inter-individual variability of tumor ADs (coefficients of variation CV up to 97.05%) was higher than that in the organ at risk (e.g. kidneys CV around 31.59%). Receptor density was identified as the most important parameters determined the ADs of tumors, e.g. [RdTU2]: Si = 0.856, STi = 0.951. The same results was found for the organ at risk where the receptor density had the highest main effect and total effect values, e.g. [RdK]: Si = 0.802, STi = 0.963. We have shown the first implementation of the GSA with the Sobol method to identify the most important parameters for the individualization of the calculated ADs in PRRT. Our results suggested an accurate measurement of the receptor densities for an accurate determination of the tumor and organ at risk ADs."

"Di Indonesia, praktik radioterapi molekuler masih dilakukan dengan metode fixed dose. Sementara penelitian menyatakan bahwa metode fixed dose memiliki tingkat eror yang besar. Salah satu pemodelan yang dapat diandalkan untuk melakukan simulasi, fitting, dan menganalisis perbedaan kondisi fisiologis dan biodistribusi pada setiap individu pasien berdasarkan data pra-klinis pada Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) adalah pemodelan Physiologically-Based Pharmacokinetics (PBPK). Dalam penelitian ini dilakukan pengembangan sebuah in-house software berbasis General User Interface (GUI) untuk dapat mengaplikasikan pemodelan PBPK dalam proses dosimetri pada PRRT menggunakan perangkat lunak MATLAB r2018b beserta aplikasi bawaannya, yaitu Simbiology dan App Designer. Penulis menggunakan data sekunder dan data pasien virtual yang didapatkan dengan menambahkan eror sebesar 1%, 2%, dan 3% terhadap data sekunder secara acak. Metode estimasi yang digunakan dalam pengembangan in-house software ini adalah non-linear fit (nlinfit) dengan error model proportional karena memiliki persentase deviasi relatif (%RD) dan persentase Coefficient of Variation (%CV) yang paling baik. Secara kualitatif, In-house software yang dikembangkan menghasilkan grafik Area Under the Curve (AUC) yang saling berhimpit dengan literatur serta grafik hasil fitting yang baik, sementara secara kuantitatif menghasilkan nilai AUC dan Time-Integrated Activity Coefficient (TIAC) dengan rata-rata %RD di bawah 10% dan %CV di bawah 50%. Nilai %RD didapatkan dengan membandingkan nilai perhitungan AUC dan estimated parameters antara hasil dari in-house software dengan literatur. Dari hasil tersebut, in-house software berbasis GUI yang dibangun dalam penelitian ini telah berhasil dalam melakukan simulasi, fitting, menghitung besar nilai AUC serta nilai TIAC secara akurat pada PRRT dengan menggunakan pemodelan PBPK.

---

In Indonesia, the practice of molecular radiotherapy is still carried out using the fixed-dose method. Meanwhile, research states that the fixed-dose method has a large error rate. One of the reliable models for simulating, fitting, and analyzing differences in physiological conditions and biodistribution in each individual patient based on pre-clinical data on Peptide-Receptor Radionuclide Therapy (PRRT) is Physiologically-Based Pharmacokinetics (PBPK) modeling. In this research, an in-house software based on General User Interface (GUI) was developed to be able to apply PBPK modeling in the dosimetry process on PRRT using the MATLAB r2018b software and its default applications, namely Simbiology and App Designer. The author uses secondary data and virtual patient data obtained by adding errors of 1%, 2%, and 3% to the secondary data randomly. The estimation method used in the development of this in-house software is non-linear fit (nlinfit) with proportional model error because it has the best percentage of relative deviation (%RD) and percentage of Coefficient of Variation (%CV). Qualitatively, the developed In-house software produces an Area Under the Curve (AUC) graph that coincides with the literature as well as a good fit graph, while quantitatively it produces AUC and Time-Integrated Activity Coefficient (TIAC) ​​values ​​with an average of % RD below 10% and CV below 50%. The %RD value is obtained by comparing the calculated AUC and estimated parameters between the results from the in-house software and the literature. From these results, the GUI-based in-house software built in this study has succeeded in performing simulations, fittings, calculating the AUC value and TIAC value accurately on PRRT using PBPK modeling."

"Uji praklinis radiofarmaka dilakukan untuk menganalisa keamanan serta keefektifan radiofarmaka yang digunakan. Kedua hal tersebut dapat dicapai dengan mengestimasi dosis radiasi internal yang diterima oleh suatu organ. Skema MIRD menyatakan bahwa perhitungan dosis radiasi internal merupakan perkalian antara Time Integrated Activity Coefficients (TIACs) dan S-value dimana nilai TIACs didapatkan dari penggambaran biodistribusi radiofarmaka di dalam tubuh. Hewan percobaan digunakan dalam uji praklinis untuk menggambarkan biodistribusi radiofarmakanya. Hal ini menyebabkan perlunya suatu metode ekstrapolasi untuk memprediksi biodistribusi radiofarmaka di manusia. Melalui penelitian ini, peneliti ingin menganalisa pengaruh penggunaan radiofarmaka terhadap peta performa metode ekstrapolasi. Hasilnya, dibandingkan dengan penelitian Beykan et al, menunjukkan adanya perbedaan peta performa untuk radiofarmaka yang berbeda. Hasil dari penelitian ini juga menunjukkan bahwa organ juga mempengaruhi peta performa metode ekstrapolasi. Oleh karena itu, analisa metode ekstrapolasi perlu dilakukan sebelum uji praklinis suatu radiofarmaka dikarenakan terdapatnya perbedaan peta performa tersebut.

---

Preclinical testing of radiopharmaceutical is carried out to analyze the safety and effectiveness of the radiopharmaceutical used. It can be achieved by estimating the dose of internal radiation received by an organ. The MIRD scheme states that the calculation of the internal radiation dose is S-values multiplied by Time Integrated Activity Coefficients (TIACs) whose value is obtained from the depiction of radiopharmaceutical biodistribution in the body Experimental animals are used in preclinical testing to depict radiopharmaceutical’s biodistribution. This results in the need for an extrapolation method to predict radiopharmaceutical biodistribution in humans. Through this study, researchers wanted to analyze the effect of the use of radiopharmaceuticals on the map performance of the extrapolation method. It, compared to the Beykan et al. study, shows the differences in performance maps for different radiopharmaceuticals. Therefore, analysis of extrapolation methods needs to be done before preclinical testing of a radiopharmaceutical because there are differences in performance maps."

"Tujuan penelitian ini untuk menentukan model fungsi sum of exponential (SOE) terbaik dan membandingkan parameter fixed effect, random effect dan Area Under Curve (AUC) yang diperoleh pada NONMEM dan Matlab. Penelitian ini menggunakan data dari 10 pasien kanker prostat yang menerima injeksi ~3 GBq. Setlah diinjeksikan, dilakukan pemeriksaan menggunakan SPECT/CT pada waktu 1, 24, 48, 72, dan 168 jam. Data tersebut di-fitting menggunakan 54 fungsi SOE. Model fungsi terbaik ditentukan dengan kriteria nilai pembobotan Corrected Akaike Information Criterion (AICc). Fungsi terbaik yang dapat mendeskripsikan distribusi biokinetik data pada Organ at Risk (OAR) ditunjukkan fungsi f6f untuk ginjal, fungsi f4c untuk kelenjar ludah, dan fungsi f5g untuk hati. Perbedaan nilai parameter yang di fitting antara NONMEM dan Matlab memiliki nilai yang relatif besar hingga 1070%. Namun, perbedaan AUC pada NONMEM dan Matlab memiliki nilai yang kecil yaitu di bawah 1.5%.

---

The purpose of this study was to determine the best sum of exponential (SOE) function model and compare the fixed effect, random effect and Area Under Curve (AUC) parameters obtained in NONMEM and Matlab. This study used data from 10 prostate cancer patients who received ~3 GBq injection. After injection, SPECT/CT was performed at 1, 24, 48, 72, and 168 hours. The data were fitted using 54 SOE functions. The best function model was determined by weighting the Corrected Akaike Information Criterion (AICc). The best function that can describe the biokinetic distribution of data on Organ at Risk (OAR) is shown by the function f6f for kidney, function f4c for salivary gland, and function f5g for liver. The difference in the fitted parameter values between NONMEM and Matlab has a relatively large value of up to 1070%. However, the difference in AUC in NONMEM and Matlab has a small value which is below 1.5%."

"Studi biodistribusi pada hewan uji memainkan peran utama dalam menentukan efektivitas dan keamanan radiofarmaka sebelum uji klinis pada manusia. Namun, sejauh pengetahuan peneliti berdasarkan literatur, belum ada studi biodistribusi lutesium hidroksiapatit (177Lu-HA) yang dilakukan. Oleh karena itu, pada penelitian ini dilakukan studi biodistribusi kemanan 177Lu-HA untuk terapi kanker hati dengan cara menentukan organ at risk (OAR) radiofarmaka tersebut. Data farmakokinetik 177Lu-HA pada tikus Wistar dari organ yang berbeda, seperti hati, ginjal dan limpa, diperoleh dari literatur. Administrasi radiofarmaka dilakukan secara langsung pada intra arteri hati tikus Wistar dengan cara operasi. Secara total, 13 fungsi sum of exponentials (SOE) dan 1 fungsi logistik digunakan untuk fitting data farmakokinetik. Goodness of fit ditentukan berdasarkan visualisasi grafik, Coefficient of Variation (CV <50%) dan elemen-elemen off-diagonal dari Correlation Matrix (-0,8 ≤ CM ≤ 0,8). Fungsi terbaik dipilih berdasarkan Corrected Akaike Information Criterion (AICc) dan digunakan untuk perhitungan Time-Integrated Activity Coefficients (TIACs). TIACs manusia diprediksi dengan mentranslasikan TIACs tikus menggunakan metode time-scalling. Dalam penelitian ini OAR ditentukan dengan metode perbandingan TIACs/massa organ pada seluruh organ. Dengan metode perbandingan TIACs/massa organ ini, nilai terbesar mengindikasikan OAR. Secara umum, fitting data farmakokinetik 177Lu-HA dengan fungsi SOE berhasil dilakukan pada semua organ dengan terpenuhinya kriteria goodness of fit. Prediksi massa TIACs/organ manusia menunjukkan bahwa hati yang merupakan organ target akan menerima dosis internal yang paling tinggi (TIACs/masahati=2,78E+0 jam/gram). Tulang dan limpa akan menerima dosis lebih sedikit daripada hati tetapi relatif lebih tinggi daripada organ lainnya (TIACs/masatulang=7,40E-2 jam/gram, TIACs/massalimpa=5,55E-2 jam/gram). Berdasarkan perhitungan TIACs/massa organ tersebut, dapat disimpulkan bahwa OAR radiofarmaka 177Lu-HA yang diadmisitrasikan langsung ke intra arteri hati tikus Wistar adalah hati, tulang, dan limpa.

---

Biodistribution study in animal plays a major role in determining the effectiveness and safety of radiopharmaceutical before clinical test in human. However, to the best of author knowledge, there is no biodistribution study of Lutetium Hydroxyapatite (177Lu-HA) available in the literature. Therefore, this study conducted 177Lu-HA biodistribution study of safety for liver cancer therapy by determining organ at risk (OAR) of the radiopharmaceutical. Pharmacokinetics data of 177Lu-HA in Wistar rats from different organs, such as liver, kidneys, and spleen, was obtained from the literature. Radiopharmaceutical administration was carried out directly on the intra artery of Wistar rat liver by surgery. In total, 13 sum of exponentials (SOE) functions and 1 logistic function were used and were fitted to the pharmacokinetics data. The goodness of the fittings was tested based on the visualization of the fitted graphs, coefficient of variations of the fitted parameters (CV<50%) and the elements of correlation matrix (-0,8 ≤ CM ≤ 0,8). The best function was selected based on the corrected Akaike information criterion (AICc) and was used for the subsequent calculation of time-integrated activity coefficients (TIACs). Human's TIACs was predicted by extrapolating rat's TIACs using time-scalling method. In this study, OAR was determined by comparison method of TIACs/organ mass in all organs. With this comparison method, the biggest value indicates the OAR. In general, the SOE functions were successfully fitted to the pharmacokinetic data of 177Lu-HA in all organs with a good fit based on the goodness of fit criteria. Human's TIACs/organ mass prediction shows that liver as the organ target will receive high internal doses (TIACs/massliver=2,78E+0 hour/gram). Skeleton and spleen will receive less doses then liver but relatively higher than other organs. (TIACs/massskeletpm=7,40E-2 hour/gram, TIACs/massspleen=5,15E-2 hour/gram). Based on that calculation of TIACs/organ mass, it can be concluded that the OAR of 177Lu-HA pharmaceutical that was administrated directly into the intra-arterial liver of the Wistar rat are liver, skeleton, and spleen."

"Tumor neuroendokrin (NET) adalah salah satu jenis tumor ganas yang dapat diobati menggunakan Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). Metode Sum of Exponential (SOE) adalah sebuah fungsi eksponensial yang menjelaskan farmakokinetik dengan laju peluruhan fisis dan biologis. Data fitting metode SOE dan model Nonlinear Mixed Effect (NLME) membutuhkan computational setting seperti starting value yang baik. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui keakuratan kurva aktivitas yang dihasilkan pada pengaruh pemilihan starting value pada kasus full time point (FTP) dan single time point (STP) menggunakan metode SOE dan model NLME. Penelitian ini terbatas data biokinetik ginjal pada pasien terdiagnosis NETs dan meningioma menggunakan pengobatan PRRT. Proses pengukuran pre-terapi pada 8 pasien menggunakan radiofarmaka 111In-DOTATATE untuk mengetahui biokinetik pasien dengan aktivitas sekitar 140 ± 14 MBq (jumlah total peptida 75 ± 10 nmol) yang diinjeksi secara intravena. Dua tahap dilakukan dalam penelitian ini fitting pada dosimetri FTP dan STP. Fitting FTP menggunakan data biokinetik ginjal pada 5 time point yang berbeda, sedangkan untuk fitting STP hanya pada time point 4 (T4). Parameter yang diestimasi didapat dari fungsi SOE f(t)=A_1 (Ka Ke)/(Ke-Ka) [e^(-(Ka)t)-e^(-(Ke)t) ] terdiri dari absorption rate (Ka), clearance rate (Ke), dan analytical AUC (A_1). Variasi starting value dilakukan untuk seluruh parameter pada STP dengan variasi starting value (STP(v)). Nilai fixed effect pada FTP merupakan sebuah log transformasi. Starting value merupakan hasil eksponensial dari nilai fixed effect. Variasi starting value diberikan dengan pengali dan pembagi dari 1 hingga 10 pada starting value awal. Total fitting yang dilakukan sebanyak 54873 kali dengan FTP sebanyak 1 kali, STP starting value awal (STP(0)) sebanyak 8 kali, dan STP(v) sebanyak 54864 kali. Area Under the Curves (AUCs) yang diperoleh dari hasil simulasi FTP dan STP(0) dievaluasi dengan Relative Deviation (RD). Evaluasi hasil juga dilakukan untuk simulasi STP(v) terhadap FTP. Rata-rata RD STP(0) terhadap FTP untuk organ ginjal sebesar 1.51±0.93%. Sedangkan rata-rata RD STP(v) terhadap FTP untuk organ ginjal sebesar 1.13±1.06%. Kedua evaluasi hasil menunjukkan nilai yang akurat. Kesimpulan pada penelitian ini menunjukkan starting value pada fitting STP memberikan pengaruh dan dapat divariasikan dengan threshold parameter Ka (1.67×10^(-3) s.d. 2.79×10^(-5)) h^(-1), parameter Ke (6.29×10^(-2) s.d. 1.05×10^(-3)) h^(-1), dan parameter A_1 (4.00×10^4 s.d. 1.48×10^3) h^(-1). Range data nilai parameter Ka dan Ke sama dan organ ginjal pasien tidak dapat menyerap dan meluruhkan radiofarmaka secara cepat terlihat pada threshold hanya mencapai V5 (×6).

---

Neuroendocrine tumor (NET) is a type of malignant tumor that can be treated using Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). The Sum of Exponential (SOE) method is an exponential function that describes pharmacokinetics with physical and biological decay rates. Data fitting of the SOE method and the Nonlinear Mixed Effect (NLME) model requires computational settings such as a good starting value. This study aims to determine the accuracy of the resulting activity curve on the effect of selecting the starting value in the full time point (FTP) and single time point (STP) cases using the SOE method and the NLME model. This study has limited data on renal biokinetics in patients diagnosed with NETs and meningioma using PRRT treatment. The pre-therapy measurement process in 8 patients used the 111In-DOTATATE radiopharmaceutical to determine the biokinetics of patients with an activity of around 140 ± 14 MBq (total peptide amount of 75 ± 10 nmol) which was injected intravenously. Two stages were carried out in this study fitting the FTP and STP dosimetry. The FTP fitting uses kidney biokinetic data at 5 different time points, while the STP fitting uses only at time point 4 (T4). The estimated parameter obtained from the SOE function f(t)=A_1 (Ka Ke)/(Ke-Ka) [e^(-(Ka)t)-e^(-(Ke)t) ] consists of absorption rate (Ka), clearance rate (Ke), and analytical AUC (A_1). Variation of the starting value is carried out for all parameters at STP with a variation of the starting value (STP(v)). The fixed effect value on FTP is a transformation log. The starting value is the exponential result of the fixed effect value. The variation of the starting value is given with a multiplier and divisor from 1 to 10 at the initial starting value. Total fittings were performed 54873 times with FTP 1 time, STP initial starting value (STP(0)) 8 times, and STP(v) 54864 times. Area Under the Curves (AUCs) obtained from FTP and STP(0) simulation results were evaluated with Relative Deviation (RD). Results evaluation was also carried out for STP(v) simulation against FTP. The mean RD STP(0) to FTP for kidney organs was 1.51±0.93%. Meanwhile, the mean RD STP(v) to FTP for kidney organs was 1.13 ± 1.06%. Both outcome evaluations showed accurate values. The conclusion of this study shows that the starting value of the STP fitting has an influence and can be varied with the threshold parameter Ka (1.67×10^(-3) to 2.79×10^(-5)) h^(-1), parameter Ke (6.29×10^(-2) to 1.05×10^(-3)) h^(-1), and parameter A_1 (4.00×10^4 to 1.48×10^3) h^(-1). The data range of Ka and Ke parameter values is the same and the patient's kidney cannot absorb and clearance radiopharmaceuticals quickly, it can be seen that the threshold only reaches V5 (×6)."

"Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan pemodelan physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) yang mampu menggambarkan biodistribusi dan sifat farmokinetis dari pembrolizumab dan nivolumab dalam tubuh, dengan menggunakan data biodistribusi dari 89Zr-pembrolizumab dan 89Zr-nivolumab  pada Mencit yang telah dicangkokan periferal limfosit manusia (hu-PBL-SCID) (PMID: 27493273 & PMCID: PMC5700850)serta data biodistribusi 89Zr-pembrolizumab pada pasien Non-small cell lung cancer (NSCLC) (PMID: 34272316). Pemodelan PBPK mencakup kompartmen organ dan jaringan seperti, paru-paru, hati, limpa, ginjal, otak, sumsum tulang, kelenjar ludah, yang secara anatomis dihubungkan melalui aliran darah dan aliran limfatik. Kompartemen organ akan dibagi menjadi tiga sub-kompartemen, yaitu ruang vaskular, ruang interstisial dan ruang endosomal, dengan mempertimbangkan adanya ikatan antara pembrolizumab dengan FcRn pada ruang endosomal. Parameter yang diestimasi dalam pemodelan PBPK merupakan parameter drug-dependent, diantaranya adalah faktor modulasi endositosis (F2) dan modulasi eksositosis (F3) pada ruang endosomal, serta faktor modulasi dari aliran transkapiler antara ruang vaskular dan ruang interstisial (MK). Pemodelan akan dievaluasi menggunakan metode Goodness of Fit, yaitu melalui evaluasi visual grafik pemodelan dan nilai coefficient of variation (CV) dari parameter yang diestimasi (%CV < 50%). Nilai estimasi parameter F2 [%CV] didapatkan untuk pembrolizumab sebesar 0,021 [6,10] dan untuk nivolumab bernilai 0,034 [9,44], sedangkan faktor modulasi eksositosis (F3) tidak mempengaruhi kurva akumulasi konsentrasi hasil pemodelan sehingga nilainya di fiksasi pada angka 1. Meskipun MK merupakan parameter drug-dependent, sesuai dengan literatur yang menyatakan bahwa besar aliran transkapiler pada organ hati dan limpa kemungkinan berbeda dengan organ lainnya, sehingga dalam penelitian didapatkan estimasi nilai MK yang sama untuk hati dan Limpa namun berbeda dengan organ lainnya, untuk pembrolizumab nilai MK [%CV] berada dalam rentang 18,76-28,77 [1,82-4,89], sedangkan untuk nivolumab berada dalam rentang 27,46-30,69 [4,99-5,61]. Untuk menganalisa efek radiofarmaka antibodi pada organ at risk, diperlukan informasi nilai Area under curve (AUC) yang didapatkan melalui pemodelan PBPK final. Dari hasil perbandingan nilai AUC akumulasi nivolumab lebih tinggi  dibandingkan dengan pembrolizumab.

---

This study aims to develop a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model to describe the biodistribution and pharmacokinetic properties of pembrolizumab and nivolumab in the body. The biodistribution data of 89Zr-pembrolizumab and 89Zr-nivolumab in mice that have been grafted with human’s peripheral lymphocytes (hu- PBL-SCID) (PMID: 27493273 & PMCID: PMC5700850) and the 89Zr-pembrolizumab biodistribution data in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) patients (PMID: 34272316) were used for PBPK modeling. This modeling was done through the organ and tissue compartments, such as the lung, liver, spleen, kidney, brain, bone marrow, and salivary glands, which were anatomically connected through blood flow and lymphatic flow. The organ compartment was divided into three sub-compartments, namely the vascular space, the interstitial space, and the endosomal space, while considering the binding between the monoclonal antibody (mAb) and FcRn occurred in the endosomal space. The drug-dependent parameters, such as modulation factors of endocytosis (F2) and modulation of exocytosis (F3) in the endosomal space, as well as modulation factors of transcapillary flow between the vascular space and the interstitial space (MK), were estimated in the model. Modeling will be evaluated using the Goodness of Fit method, through visual evaluation of the modeling graph and the coefficient of variation (CV) value of the estimated parameters (%CV <50%). The estimated value of the F2 parameter [%CV] obtained for pembrolizumab was 0.021 [6.10] and nivolumab was 0.034 [9.44], while the exocytosis modulation factor (F3) did not affect the concentration accumulation curve modeled, so its value was fixed at number 1. Even though MK is a drug-dependent parameter, a literature states that the amount of transcapillary flow in the liver and spleen may be different from other organs, so this study also found that the estimated MK value was the same for the liver and spleen but different from other organs. for pembrolizumab the value of MK [%CV] was in the range of 18.76-28.77 [1.82-4.89], while for nivolumab it was in the range of 27.46-30.69 [4.99-5.61]. To analyze the effects of antibody radiopharmaceuticals on Organs at Risk (OARs), the information on the value of the Area Under the Curve (AUC) obtained through the final PBPK modeling is needed. From the comparison results, the accumulated AUC value of nivolumab was higher than that of pembrolizumab."

"Tujuan penelitian ini untuk menentukan model terbaik dengan menggunakan fungsi sum of exponential (SOE) untuk menggambarkan biodistribusi dari radiofarmaka 111In-DOTATATE, mengevaluasi pengaruh dataset terhadap seleksi model, dan mengevaluasi pengaruh dari model error intraindividual terhadap perhitungan AUC pada radioterapi molekular. Penelitian ini menggunakan data sekunder berupa data biokinetik tumor pasien PRRT dari 4 pasien tumor meningioma dan 5 neuroendokrin setelah injeksi pra-terapi 111In-DOTATATE. Dari data tersebut dilakukan digitasi, dan data hasil digitasi di-fitting menggunakan 16 fungsi SOE. Model terbaik ditentukan dengan kriteria goodness of fit dan nilai pembobotan Corrected Akaike Information Criterion (AICc). Kemudian, dilakukan metode jackknife dengan menghilangkan data 1 pasien dan menentukan model terbaiknya. Kemudian, semua data di-fitting menggunakan model terbaik dengan beberapa model error, terdiri dari error konstan, proporsional dan eksponensial. Hasil model terbaik yang dapat menggambarkan biodistribusi radiofarmaka 111In-DOTATATE pada tumor ditunjukkan fungsi dengan pembobotan AICc 94,7%. Perubahan dataset tidak terlalu mempengaruhi seleksi model, sebagian besar hasil jackknife menunjukkan f3b sebagai model terbaik = 77,78% dan bukan model terbaik = 22,22%. Selain itu, Semua model error di-fitting dengan model terbaik menghasilkan nilai AUC yang hampir sama yaitu konstan = (3,09±2,70) nmol·min, proporsional = (3,09±2,69) nmol·min, dan eksponensial = (3,09±2,70) nmol·min. Berdasarkan hasil penelitian yang diperoleh, seleksi model dengan NLME menunjukkan hasil yang cukup stabil dan bentuk error konstan, proporsional dan eksponensial dapat digunakan dengan baik untuk menentukan AUC pada pasien PRRT yang diinjeksi dengan radiofarmaka 111In-DOTATATE.

---

The aim of the study was to determine the best model using the sum of exponential (SOE) function to describe the biodistribution of 111In-DOTATATE radiopharmaceuticals, evaluate the effect of the dataset on model selection, and evaluate the effect of the intraindividual error model on AUC calculations in molecular radiotherapy. This study used secondary data in the form of tumor biokinetic data from PRRT patients from 4 meningioma and 5 neuroendocrine tumor patients after pre-therapy 111In-DOTATATE Injection. The data was digitized, and the digitized data was fitted using 16 SOE functions. The best model was determined by the goodness of fit criteria and the Corrected Akaike Information Criterion (AICc) weighting. Next, the jackknife method was carried out by removing 1 patient's data and the best model was determined. Then, all the data was fitted using the best function with several error models, consisting of constant, proportional, and exponential errors. The result obtained was the best model that can describe the biodistribution of 111In-DOTATATE radiopharmaceuticals in tumors which is shown by the function with an AICc weighting of 94,7%. The results showed that there is an influence of the dataset on model selection. In general, the jackknife results showed f3b as the best function = 77,78% and not the best function = 22,22%. In additional, all error model fitted with the best function tent to be similar in the AUC calculation, i.e. constant = (3,09±2,70) nmol·min, proportional = (3,09±2,69) nmol·min, and exponential = (3,09±2,70) nmol·min. Based on the results of the study, model selection with NLME showed quite stable results and constant, proportional and exponential error forms could be used well to determine AUC in PRRT patients injected with 111In-DOTATATE radiopharmaceutical.

"

"Hanscheid et al (2018) merumuskan suatu fungsi yang dapat menghitung Integrated Activity Coefficients (TIAC). Akan tetapi, Hanscheid et al., (2018) tidak mencantumkan proses untuk menentukan fungsi monoexponential yang digunakan sebagai acuan rumus tersebut. Adapun tujuan dari penelitian ini yaitu menentukan model terbaik untuk menghitung nilai Time- (TIAC) secara akurat melalui tahapan seleksi model, serta melihat pengaruh model terbaik yang diperoleh terhadap fungsi yang diformulasikan oleh Hanscheid et al., (2018) dalam menghitung TIAC. Data yang digunakan dalam penelitian ini yaitu 8 data biodistribusi radiofarmaka 177Lu-DOTATATE pada organ ginjal pasien peptide-receptor radionuclide therapy PRRT. Data di-fitting menggunakan sejumlah fungsi sum of exponential. Selanjutnya dilakukan seleksi model berupa analisis goodness of fit serta menghitung nilai error absolut dan pembobotan Corrected Akaike Information Criterion (AICc). Selanjutnya, dilakukan perhitungan nilai TIAC menggunakan fungsi terbaik, rumus one time point dosimetry (OTPD), dan persamaan monoeksponensial. Nilai relative deviation (RD) antara nilai TIAC OTPD terhadap nilai TIAC hasil seleksi model dan TIAC monoeksponensial dihitung. Hasil dari seleksi model menyatakan bahwa fungsi terbaik dalam menggambarkan biodistribusi radiofarmaka 177Lu-DOTATATE pada organ ginjal dari data 6 pasien PRRT adalah fungsi . Fungsi terbaik untuk data pasien 2 yaitu fungsi dan untuk pasien 8 yaitu fungsi Nilai mean dan standar deviasi dari RD TIAC OTPD terhadap TIAC monoeksponensial pada ginjal kiri yaitu (86,33 6,76)% pada t1, (21,56 18,09)% pada t2, (16,48 6,34)% pada t3, dan (19,85 11,96)% pada t4. Nilai mean dan standar deviasi dari RD TIAC OTPD terhadap TIAC model terbaik dari ginjal kiri yaitu yaitu (87,88 4,06)% pada t1, (25,69 19,95)% pada t2, (17,37 )% pada t3, dan (23,46 20,17)% pada t4. Nilai mean dan standar deviasi dari RD TIAC OTPD terhadap TIAC monoeksponensial ginjal kanan yaitu (86,91 5,27)% pada t1, (19,64 16,26)% pada t2, (12,63 2,22)% pada t3, dan (18,86 11,06)% pada t4. Nilai mean dan standar deviasi dari RD TIAC OTPD terhadap TIAC model terbaik yaitu (86,98 4,98)% pada t1, (18,31 15,85)% pada t2, (11,92 )% pada t3, dan (18,41 12,33)% pada t4. Berdasarkan hasil penelitian yang diperoleh, rumus OTPD sudah cukup baik untuk diaplikasikan secara klinis pada pasien PRRT yang diinjeksi dengan radiofarmaka 177Lu-DOTATATE.

---

H�nscheid et al (2018) found a function that can calculate TIAC by using a single time point measurement, so that with only one measurement, TIAC values can be obtained only in patients. The purpose of this study is to determine the best model to calculate TIAC values ??accurately through the model selection stage, and to see the effect of the best model obtained on the function formulated by H�nscheid et al., (2018) in calculating TIAC. The data used in this study were 8 data on the biodistribution of the radiopharmaceutical 177Lu-DOTATATE on renal organ peptide receptor radionuclide therapy of PRRT patients. Data adjustment using a number of exponential functions. After the fitting process is carried out, the model selection is carried out in the form of goodness of fit analysis and calculates the absolute weighting value and the AICc weighting. Next, the TIAC value is calculated using the best function, the one time point dosimetry (OTPD) formula, and the monoexponential equation. The relative deviation value (RD) between the TIAC OTPD values to the TIAC values ??from the model selection and the monoexponential TIAC was calculated. The result of model selection stated that the best function in describing the biodistribution of the radiopharmaceutical 177Lu-DOTATATE in the kidney from the data of 6 PRRT patients was the function . Meanwhile, the best function for patient 2 is the function and for patient 8, the function is . The mean and standard deviation of RD from TIAC OTPD to monoexponential TIAC in the left kidney is (86.33±6.76)% at t1, (21.56±18.09)% at t2, (16, 48±16.34)% at t3, and (19.85±11.96)% at t4. The mean and standard deviation of RD from TIAC OTPD to the best model TIAC of the left kidney is (87.88±4.06)% at t1, (25.69±19.95)% at t2, (17 .37±24.37)% at t3, and (23.46±20.17)% at t4. The mean and standard deviation of RD from TIAC OTPD to monoexponential TIAC in the right kidney is (86.91±5.27)% at t1, (19.64±16.26)% at t2, (12.63 ±12.22)% at t3, and (18.86±11.06)% at t4. The mean and standard deviation of RD from TIAC monoexponential TIAC to the best TIAC model in the right kidney is (86.98±4.98)% at t1, (18.31±15.85)% at t2, (11.92± 13.29)% at t3, and (18.41±12.33)% at t4. Based on the research, the TIAC OTPD seems to be good enough for clinical application in PRRT patients injected with the radiopharmaceutical 177Lu-DOTATATE."