|
Sitokrom P450 isoform 2C9 (CYP2C9) merupakan enzim utamapemetabolisme fenitoin. Inhibisi enzim ini dapat menyebabkan peningkatankadar plasma fenitoin. Simetidin diketahui meningkatkan kadar plasmafenitoin dalam tubuh. Saat ini, interaksi antara fenitoin dan simetidin secaramolekuler belumlah jelas. Suatu metodologi komputasional, penambatanmolekuler, berorientasi pada afinitas ikatan struktur kompleks yang terbentukantara ligan dengan makromolekul target secara tiga dimensi (3D). Berdasaralasan tersebut, peneliti dapat menggunakannya untuk menganalisis interaksiyang terdapat pada struktur kompleks yang terbentuk. Program penambatanmolekuler yang paling banyak digunakan, AutoDock, memperlihatkanefisiensi kegunaan menilai ligan yang terikat pada situs aktifnya, sehinggadapat digunakan untuk memahami interaksi antara fenitoin dan simetidinpada CYP2C9.Struktur 3D CYP2C9 yang digunakan adalah struktur kompleksdengan flurbiprofen (PDB ID 1R9O) yang memiliki konformasi terbuka danstruktur kompleks dengan S-warfarin (PDB ID 1OG5) yang memilikikonformasi tertutup. Hasil penambatan molekuler menggunakan strukturkristal 1R9O lebih efektif dibandingkan 1OG5. Substrat fenitoin distabilkanpengikatannya pada CYP2C9 dengan adanya ikatan hidrogen, interaksidengan Arg108 sebagai residu kationik, interaksi hidrofobik khususnya dengan residu Phe114. Sedangkan inhibitor simetidin distabilkan pengikatannya pada CYP2C9 dengan adanya ikatan hidrogen denganbeberapa residu asam amino termasuk Glu300 yang juga berperan sebagairesidu anionik, serta adanya interaksi hidrofobik. Simetidin menjadi inhibitorkompetitif CYP2C9 pada situs pengenalan substrat fenitoin. |
