Kanker kolorektal merupakan penyebab kematian tertinggi kedua akibat kanker setelah kanker paru-paru. Pada tahun 2018 terdapat 1,8 juta kasus baru kanker kolorektal dan 892.000 mortalitas secara global. Sebagian besar kasus kanker kolorektal baru terdeteksi pada stadium lanjut. Hal ini dikarenakan mayoritas pasien tidak merasakan gejala yang serius pada fase awal (asimtomatik). Dari total kasus, sekitar 25% pasien kanker kolorektal diketahui telah mengalami metastasis pada diagnosis awal dan 60% lainnya setelah menjalani terapi, sehingga memerlukan pengobatan yang lebih serius dan spesifik. Salah satu jalur metastasis kanker kolorektal adalah melalui aliran darah. Proses pembentukan pembuluh darah baru atau angiogenesis dipicu oleh Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Interaksi antara VEGF-A dengan protein reseptor VEGFR-2 kinase menginisiasi proses angiogenesis yang dapat mempercepat penyebaran sel kanker. Beberapa senyawa telah berhasil dikembangkan untuk menghambat protein VEGFR-2 kinase, namun sebagian besar bersifat multi target dan menghasilkan berbagai efek samping. Pada penelitian ini, dilakukan studi in silico untuk menemukan inhibitor VEGFR-2 kinase terbarukan dengan selektivitas dan afinitas yang tinggi melalui perancangan obat berbasis fragmen. Simulasi penambatan molekul dilakukan berdasarkan struktur 3D VEGFR-2 kinase yang diperoleh dari Protein Data Bank (PDB ID: 1Y6A). Fitur farmakofor dirancang berdasarkan ligan standar Pazopanib dan 2-anilino-5-aryl-oxazole yang diambil dari basis data ChemSpider. Sebanyak 22.727 senyawa diambil dari pangkalan data PubChem dan dipilih 4 fragmen yang paling potensial untuk dilakukan penumbuhan fragmen. Selanjutnya, dari hasil penumbuhan fragmen dan simulasi penambatan molekul diperoleh 10 senyawa baru yang dinilai paling berpotensi menghambat protein VEGFR-2 kinase. Uji farmakologi dilakukan untuk mengetahui karakteristik fisikokimia dan toksisitas dari senyawa baru dengan menggunakan perangkat OSIRIS Data Warrior, SwissADME, pkCSM dan Toxtree. Berdasarkan interaksi molekular dan uji farmakologi diperoleh dua senyawa baru sebagai kandidat inhibitor VEGFR-2 kinase terbaik yaitu ligan 1070 dan ligan 1143.
Colorectal cancer is the second leading cause of cancer death after lung cancer. As of 2018, there are an estimated 1,8 new diagnoses and 892.000 mortalities worldwide. Most of colorectal cancer cases were identified at an advance stage. Approximately 25% of patients with colorectal cancer have developed metastases in early diagnoses and another 60% after undergoing therapy that requires more serious and specific treatment. Metastasis was caused by angiogenesis which mediated by Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Interaction between VEGF-A and receptor protein VEGFR-2 initiated the formation of new blood vessels that can accelerate the spread of cancer cells. Several compounds have been successfully developed to inhibit VEGFR-2 kinase, however most of them are multi target and result many side effects. In this research, in silico study was conducted to discover novel VEGFR-2 kinase inhibitor with high selectivity and affinity through fragment-based drug design. Molecular docking simulation was conducted based on 3D structure of VEGFR-2 kinase obtained from Protein Data Bank (PDB ID: 1Y6A). The standard ligands used in this research are pazopanib and 2-anilino-5-aryl-oxazole that acquired from ChemSpider databases. About 22.727 compounds were taken from PubChem database and 4 potential fragments were selected for fragment growing. From the result of fragment growing and molecular docking simulation, 10 new compounds that potential to inhibit VEGFR-2 kinase were obtained. Then pharmacological and toxicity tests are performed using OSIRIS Data Warrior, SwissADME, pkCSM and Toxtree. According to the molecular interaction and pharmacological tests, two new compounds are selected as the best candidate of VEGFR-2 kinase inhibitor that is ligand 1070 and ligand 1143.
Pendahuluan: Kanker kolorektal (KKR) merupakan salah satu jenis kanker dengan insiden yang tinggi di dunia. Pada 2012, tercatat sekitar 614.000 perempuan dan 746.000 laki-laki terdiagnosis KKR. Dari populasi tersebut, 694.000 orang meninggal karena KKR. Di Indonesia, KKR masuk ke dalam 10 besar jenis kanker dengan insiden tertinggi. Saat ini, banyak teknik terapi yang dikembangkan (radioterapi, kemoterapi, dan imunoterapi) untuk KKR. Akan tetapi, teknik tersebut belum memberikan hasil memuaskan. Oleh karena itu, penelitian ini ingin menguji terapi alternatif tatalaksana KKR dengan menggunakan minyak ikan, karena sampai saat ini belum ada penelitian in-vivo tentang penghambatan ekspresi TNF-α setelah pemberian minyak ikan pada sel KKR. Metode: Penelitian ini menggunakan desain penelitian eksperimental dari material biologis mencit penelitian sebelumnya. Jaringan kolon mencit diinduksi AOM dan DSS dan dikelompokkan dalam 6 kelompok (normal (N), kontrol negatif (K-), kontrol positif (K+), kontrol pelarut (KPel), dosis 6mg/kgBB/hari (D1), dan dosis 3mg/kgBB/hari (D2)). Hasil dan Pembahasan: Hasil uji Tukey menunjukkan terdapat perbedaan antara K- dengan N (p<0,01**), N dengan D2 (p<0,05*), N dengan KPel**, K+ dengan K-**, K+ dengan KPel*, K- dengan D1**, K- dengan D2*, dan D1 dengan KPel*. Perbedaan bermakna antara D1 dan D2 terhadap K- (p<0,01 dan p<0,05) menunjukkan minyak ikan dapat menurunkan ekspresi TNF-α. Kesimpulan: Administrasi minyak ikan sebesar 6mg dan 3mg mampu menghambat ekspresi TNF-α pada sel epitel kolon mencit yang diinduksi AOM dan DSS.
Introduction: Colorectal cancer (CC) is one type of cancer with a high incidence in the world. In 2012, about 614,000 women and 746,000 men were diagnosed with CC. Of these, 694,000 people died because of the CC. In Indonesia, cancer is among the top 10 cancers that have the highest incidence. At present, many therapeutic techniques have been developed (radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy) for CC. However, this technique has not yet yielded satisfactory results. Therefore, this study wants to examine alternative therapies using fish oil., because until now there has been no in-vivo study about inhibition of TNF-α results after receiving fish oil on CC cells. Method: This research is a experimental study using the biologic material mice from previous studies. Colon tissue of mice was induced by AOM and DSS and grouped into 6 groups: normal (N), negative control (K-), positive control (K +), solvent control (KPel), dose 6mg/kgBW/day (D1), and dose 3mg/kgBW/day (D2)). Result and Dicussion: Tukey's test results show there are differences between K- with N (p <0.01**), N with D2 (p <0.05*), N with KPel **, K + with K - **, K + with KPel *, K- with D1 **, K- with D2 *, and D1 with KPel *. Significant differences between D1 and D2 on K- (p<0,01 dan p<0,05) indicate that fish oil can reduce TNF-α expression. Conclusion: Fish oil administration on 6mg and 3mg were able to inhibit the expression of TNF-α on mice’s colonic tissue induced with AOM and DSS.