Penelitian ini bertujuan untuk mengonfirmasi keterkaitan obesitas akibat diet tinggi lemak serta fruktosa dan pemberian ekstrak etanol C. asiatica (CA) terhadap kemunculan depression-like behavior. Parameter penelitian meliputi kadar IL-6 hipokampus sebagai penanda neuroinflamasi, kadar BDNF, serta protein sinaptik PSD-95 dan SYN1 pada region of interest (ROI) hipokampus, yaitu CA1, CA2, dan DG. Evaluasi tingkah laku dilakukan dengan instrumen Open Field Test (OFT), Elevated Plus Maze (EPM), dan Forced Swim Test (FST). Tikus Sprague-Dawley jantan dibagi menjadi empat kelompok dengan kombinasi DTLF dan pemberian CA. DTLF berkontribusi dengan sangat signifikan (p < 0,0001) terhadap perbedaan kadar IL-6 antar kelompok, namun tidak dengan pemberian CA. Neuroinflamasi tidak terbukti dan pemberian CA cenderung tidak memperbaiki kondisi tersebut. Efek negatif obesitas akibat DTLF ditunjukkan pada rendahnya kadar BDNF kelompok obesitas (p < 0,0001), dimana kelompok tersebut juga cenderung memiliki PSD-95 dan SYN1 yang lebih rendah pada sebagian besar ROI hipokampus. Perbedaan PSD-95 paling signifikan ditemukan pada area dentate gyrus (p < 0,0001). Pemberian CA cenderung memperbaiki kadar BDNF, SYN1 pada seluruh ROI, serta PSD-95 hanya pada area CA1 dan CA2. Depression-like behavior secara deskriptif muncul akibat obesitas akibat DTLF pada seluruh uji, dan pemberian CA cenderung memperbaikinya yang dibuktikan pada instrumen OFT dan EPM.